[發明專利]制備法羅培南鈉的方法

有效

• 申請號: 200710012547.3
• 申請日: 2007-08-23
• 公開（公告）號: CN101125857A
• 公開（公告）日: 2008-02-20
• 發明（設計）人: 鄭白水;李顯林;李娟;蘇顯英
• 申請（專利權）人: 東北制藥集團公司沈陽第一制藥廠
• 主分類號: C07D499/893
• 分類號: C07D499/893
• 代理公司: 沈陽科威專利代理有限責任公司
• 代理人: 崔紅梅

技術領域

本發明涉及化學合成領域中制備抗生素類藥物法羅培南鈉的方法。

背景技術

青霉烯和碳青霉烯類抗生素是20世紀80年代才開始發展的一組新型廣譜β-內酰胺類抗生素，雖然應用于臨床不過十余年，但在控制耐藥菌、產酶菌感染以及免疫缺陷患者感染的治療中發揮了極其重要的作用。法羅培南鈉，見結構式1，作為青霉烯類抗生素的代表，是研究最充分并已應用于臨床的唯一一個可用于口服的藥物，本品不僅化學性質較穩定，而且由于其C₅和C₆位的反式結構以及2位特有的四氫呋喃側鏈使得法羅培南鈉還具有以下特點1)抗菌譜廣，抗菌活性強，對需氧菌與厭氧菌有良好的抗菌作用；2)對靜止狀態的細菌亦有殺滅作用；3)對β-內酰胺酶高度穩定，并有抑制作用；4)對腎脫氫酶(DPH-1)穩定；5)對超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)產生菌、枸櫞酸桿菌屬、腸桿菌屬等β-內酰胺酶高度產生菌亦有良好的抗菌作用。

結構式1

文獻①EP199446和文獻②(韓紅娜等中國新藥雜志2001，10(5)，350～352)中采用(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環丁-2-酮或(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-苯磺酰基]氮雜環丁-2-酮為起始原料，分別經8步或7步反應得到法羅培南鈉。以上合成方法操作步驟長，且使用了價格較高的銀鹽，不適宜工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備法羅培南鈉的方法，該方法只有五步，合成步驟短、收率高、成本低，可實現工業化生產。

本發明涉及一種制備法羅培南鈉的方法，以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環丁-2-酮為起始原料，其特征在于經5個步驟制備：在鹵化鋅催化下，經與R-(+)-硫代四氫呋喃-2-甲酸的鹽縮合得中間體I，中間體I在堿的催化下與單烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲醛進行酰化反應，得中間體II；將中間體II溶于亞磷酸三乙酯存在的溶劑中環合，得中間體III；在溶劑中加入中間體III，經氟化氫銨的作用脫去羥基保護基，得中間體IV；將中間體IV溶于溶劑中，在四(三苯基膦)鈀和三苯膦作用下脫保護基，并在異辛酸鈉的作用下成得到法羅培南鈉。

該方法操作步驟短、收率高、成本低，適合于工業化生產。

附圖說明??圖1所示為本發明制備法羅培南鈉的方法中合成路線圖；

具體實施方式

結合圖1說明制備法羅培南鈉的方法中所實施的五步合成路線。

制備法羅培南鈉的方法，其特征在于以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環丁-2-酮(4-AA)為起始原料，經5個步驟制備：見圖1：(1)在鹵化鋅的催化下，在溶劑中加入(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(R)-乙酰氧基]氮雜環丁-2-酮，與R-(+)-硫代四氫呋喃-2-甲酸的鹽縮合，10～60℃，4～48小時，得中間體I；(2)溶于溶劑中的中間體I在堿的催化下與單烯丙氧基乙二酰氯或烯丙氧基甲酰基甲醛進行酰化反應，-20～20℃，反應1～6小時，得中間體II；(3)將中間體II溶于亞磷酸三乙酯存在的溶劑中環合，反應溫度為50～150℃，反應時間為0.5～10小時，得中間體III；(4)在溶劑中加入中間體III，經氟化氫銨的作用脫去羥基保護基，反應溫度為10～100℃，反應時間為1～48小時，得中間體IV；(5)將中間體IV溶于溶劑中，在四(三苯基膦)鈀和三苯膦作用下脫烯丙基保護基，并在異辛酸鈉作用下成鈉鹽，得到法羅培南鈉，反應溫度在5～50℃，反應時間在0.5～5小時。

上述步驟(1)和步驟(2)可以互換。

上述步驟(1)中所用鹵化鋅可以為氯化鋅、溴化鋅或碘化鋅。所用R-(+)-硫代四氫呋喃-2-甲酸的鹽可以為無機鹽，如鉀鹽或鈉鹽，有機鹽，如三乙胺鹽或吡啶鹽，優選鉀鹽或三乙胺鹽。所用溶劑可以為乙腈、乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷、二氯甲烷或1，4-二氧六環，優選1，4-二氧六環。優選反應溫度為20～40℃，反應時間為5～24小時，更優選35～40℃，6～8小時。