[發明專利]治療骨質疏松的藥物組合物

有效

• 申請號: 200710002672.6
• 申請日: 2007-01-26
• 公開（公告）號: CN101229177A
• 公開（公告）日: 2008-07-30
• 發明（設計）人: 趙志全
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/663
• 分類號: A61K31/663;A61K9/08;A61K9/10;A61K9/16;A61K9/20;A61K9/48;A61P19/10;A61K31/381
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技術領域

本發明屬于新的西藥復方。

背景技術

骨質疏松癥是以低骨量及骨組織微結構退變為特征的一種全身性骨骼疾病，伴有骨脆性增加，易發生骨折。骨質疏松癥可分為原發性和繼發性兩類，其中原發性骨質疏松癥占骨質疏松癥的95％左右，它又可分為2種亞型，即I型和II型。I型又稱絕經后骨質疏松癥，II型為老年性骨質疏松癥。繼發性骨質疏松癥可繼發于其他疾病或由藥物引起。骨的強度和完整，取決于來自造血組織的破骨細胞對骨的吸收及來自骨髓基質的成骨細胞對骨的重建之間的平衡。隨著年齡老化或由于疾病、藥物等原因，骨吸收超過了骨形成，就會出現骨量丟失，繼發骨質疏松癥。

現在骨質疏松癥治療藥物中，大部分是骨吸收抑制劑，其療效確切，主要通過減少破骨細胞的生成或減少破骨細胞活性來抑制骨的吸收，防止骨量過多丟失。目前，尚缺乏刺激成骨細胞活性的骨形成促進劑，對骨形成促進劑的研究會是現在和將來骨質疏松癥治療的焦點。

近30年來，雙膦酸鹽類藥物已發展成為最有效的骨吸收抑制劑。由于它能減少各種原因引起的骨吸收，因此被用來預防和治療原發性骨質疏松癥、制動引起的骨質疏松、骨腫瘤、成骨不全、骨纖維發育不良、炎性骨病等，還可用于糖皮質激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發性骨質疏松。另外，雙膦酸鹽還是惡性腫瘤及佩吉特骨病引起的高鈣血癥的一線治療藥物。

但是，這類藥物存在著很大服藥問題，因為它吸收極差，刺激食管，因而服藥要求相當嚴格和精確，副作用很大。

雷尼酸鍶(Strontium?Ranelate)是由法國制藥公司Servier研制的新一代抗骨質疏松藥物，是第一個具有雙重作用的抗骨質疏松藥物。本品具有刺激骨形成、抑制骨重吸收的雙重作用，能顯著降低絕經后因骨質疏松引起椎骨骨折的發生風險，同時也能夠顯著降低髖骨骨折和其他非椎骨骨折的發生，增強骨強度與骨密度，克服了以往藥物作用單一的弊端。

雷尼酸鍶是由兩個穩定的鍶原子和一分子的雷尼酸組成。鍶離子參與骨的鈣化，并且具有刺激成骨細胞骨形成和抑制破骨細胞骨吸收的功能，可以改善骨骼的機械抗性。不影響骨骼礦化，不改變骨結構晶體。雷尼酸是強極性的有機酸，無藥理活性，但能與二價鍶離子形成穩定的螯合物。該藥已于2004年底通過歐盟EMEA審批并獲準上市。

由于骨質疏松是一種慢性的、頑固性的疾病，其發病機理尚沒有完全研究清楚，所以現在臨床上還沒有十分理想的治療骨質疏松的藥物。

發明內容

本發明將雷尼酸鍶和雙膦酸鹽類，包括阿侖膦酸鈉(Alendronate?Sodium)、利塞膦酸鈉(Risedronate?Sodium)、伊班膦酸鈉(Ibandronate?Sodium)、帕米膦酸二鈉(PamidronateDisodium)、依替膦酸二鈉(Etidronate?Disodium)、氯膦酸二鈉(Clodronate?Disodium)、唑來膦酸(Zoledronic?Acid)聯合應用于骨質疏松的治療可以達到很好的治療目的，同時將雙膦酸鹽用量降低，療效顯著，可以有效的減少副反應的發生，同時大大的方便用藥。

雙膦酸鹽作用機制主要是抑制破骨細胞介導的骨吸收，主要通過抑制破骨細胞前體的分化和募集，抑制破骨細胞形成；破骨細胞吞噬雙膦酸鹽，導致破骨細胞凋亡；附著于骨表面，影響破骨細胞活性；干擾破骨細胞從基質接受骨吸收信號；通過成骨細胞介導，降低破骨細胞活性。

與雙膦酸鹽相比，雷尼酸鍶的作用機制目前尚未完全清楚，但它的獨特之處在于既抑制骨吸收，又可刺激骨形成。雷尼酸鍶是由兩個穩定的鍶原子和一分子的雷尼酸組成。鍶離子參與骨的鈣化，并且具有刺激成骨細胞骨形成和抑制破骨細胞骨吸收的功能，可以改善骨骼的機械抗性。雷尼酸是強極性的有機酸，無藥理活性，但能與二價鍶離子形成穩定的螯合物。

由此可知，雷尼酸鍶和雙膦酸鹽在作用機制上存在相同的地方，但是雷尼酸鍶在作用機制上又不完全和雙膦酸鹽相同，這又決定了其作用機制可以相互補充。

在骨質疏松的藥理學驗證中我們對不同機制的骨質疏松實驗動物模型都做了藥理學驗證，而且不同的實驗結果都顯示雷尼酸鍶和雙膦酸鹽聯合應用都起到了十分顯著的效果，要優于單用雷尼酸鍶或雙膦酸鹽。

本發明根據雷尼酸鍶和雙膦酸鹽的性質，將其復方制備成顆粒劑、片劑、膠囊、滴丸、口服液。

具體實施方式

實施例1??雷尼酸鍶和阿侖膦酸鈉復方對去勢骨質疏松造模大鼠的影響

1.實驗材料和方法

1)實驗藥物