[發(fā)明專利]用于預(yù)防肝功能障礙的包含蜘蛛酶的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680056897.3
• 申請(qǐng)日: 2006-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN101600452A
• 公開（公告）日: 2009-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樸鎬用;孫光熙;申東夏;鄭圭植
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 金英賽得科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/43
• 分類號(hào): A61K38/43;A61P1/16
• 代理公司: 北京路浩知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 謝順星

本申請(qǐng)要求2006年12月28日提交的PTC/KR2006/005835的權(quán)益， 其內(nèi)容通過引用的方式全文并入于此。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防肝功能障礙的包含蜘蛛酶(arazyme) 作為活性成分的藥物組合物，更確切地涉及一種用于預(yù)防肝功能障礙 的包含由Aranicola?proteolyticus中得到的蜘蛛酶的藥物組合物。

背景技術(shù)

在韓國(guó)，慢性肝病是當(dāng)今死亡和成人病的一個(gè)主要原因。肝具有 較大的緩沖能力，但是肝病一旦發(fā)生，直到它得到顯著地發(fā)展才能被 發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵谠摬〉脑缙趲缀鯖]有能自我檢測(cè)到的癥狀。更糟糕地是， 尚未確定有效的治療試劑或者診斷方法。肝病的誘因是酒精、藥物、 化學(xué)物質(zhì)、病毒性肝炎、代謝性疾病例如膽道疾病，以及自身免疫病， 然而仍然有更多的未知誘因。同時(shí)，作為解毒、血液存儲(chǔ)和循環(huán)以及 血量調(diào)節(jié)的中心，肝臟似乎工作過度，因?yàn)楝F(xiàn)代人更多地與要求更大 解毒能力的有害工業(yè)材料接觸，以及受到過大的壓力、過度飲酒、抽 煙的影響，導(dǎo)致肝損傷、并進(jìn)一步導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的功能障礙且成為其 他疾病的誘因。

當(dāng)肝損傷發(fā)展為肝纖維化和肝硬化時(shí)，大多數(shù)慢性肝病中都可檢 測(cè)到影響預(yù)后的并發(fā)癥及肝細(xì)胞瘤。因此，理解肝纖維化的發(fā)展以及 開發(fā)抑制該發(fā)展的治療劑是非常重要的。臨床試驗(yàn)中，肝病的治療劑 是由德國(guó)Madaus有限公司于19世紀(jì)70年代生產(chǎn)的水飛薊素 (Silymarin)、美國(guó)Park?Davis有限公司生產(chǎn)的Ara-AMP、意大利Selvi 有限公司提供的Carbaica以及中國(guó)的中國(guó)科學(xué)院藥物所于19世紀(jì)80 年代提供的DDB，然而這些藥帶來了嚴(yán)重的副作用并且療效低。因 此，人們迫切需要更經(jīng)濟(jì)、安全和有效的治療劑。

人們已經(jīng)知道肝纖維化和肝硬化是由細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)之間的相互作用引起的。受損的肝細(xì)胞通過枯否細(xì)胞(kupffer cells)引起噬菌作用，因此被活化的枯否細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子活化 肝星狀細(xì)胞，這已經(jīng)被認(rèn)為是肝臟中的一般機(jī)制，但最近的報(bào)道補(bǔ)充 說，受損的肝細(xì)胞直接活化肝星狀細(xì)胞，即所謂的自分泌。也就是說， 一旦由任何原因引起肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡發(fā)生，TGF-1被表達(dá)以 活化肝星狀細(xì)胞，然后該被活化的肝星狀細(xì)胞再次誘導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡 的TGF-1表達(dá)，這種惡性循環(huán)大概是嚴(yán)重肝病的一個(gè)原因(Sun?F等， Biochim?Biophys?Acta?2001年2月14日；1535(2)：186-191；Jeong?WI 等，Liver?Int.2004年12月；24(6)：248-254；Marcin?Stopa等，J.Biol. Chem.2000年9月；29308-29317；Jeong?W.I等，Anticancer?Res.2002 年3-4月；22(2A)：869-877；Ishak?kg等，Alcohol?Clin?Exp?Res.1991 年；15：45-66；韓國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?001-0036463)。

為了篩選用于預(yù)防肝功能障礙的藥物組合物，已經(jīng)使用微生物、 植物和合成的化學(xué)品進(jìn)行了研究，但離工業(yè)化仍然有很長(zhǎng)的路要走， 遺留的問題包括難以獲得目標(biāo)材料。

本發(fā)明人試圖找到一種新的蛋白酶，最終發(fā)明人從棒絡(luò)新婦 (Nephila?clavata)中分離了一種新型微生物Aranicola?proteolyticus HY-3菌株(strain)(保藏號(hào)(Accession?No)：KCTC?0268BP；WO 01/57222)。接著本發(fā)明人從所述新型菌株中分離了一種新型蛋白酶- 蜘蛛酶(Arazyme)。該蜘蛛酶不僅在低溫和高鹽濃度下表現(xiàn)出出色的 蛋白質(zhì)降解活性，而且在37℃的人體溫度下可被高度活化并在寬pH 范圍內(nèi)表現(xiàn)出非常穩(wěn)定的活性。本發(fā)明人進(jìn)一步鑒別了這種新型蛋白 酶的基因(WO?01/57222)。

本發(fā)明人研究了來自于Aranicola?proteolyticus的蜘蛛酶的作用， 并通過確認(rèn)該蜘蛛酶能夠保護(hù)肝免受損傷從而能夠有效地用作預(yù)防 肝功能障礙的藥物組合物完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問題

本發(fā)明的目的是提供一種來自于Aranicola?proteolyticus的蜘蛛酶 的新用途，其作為藥物組合物用于預(yù)防肝功能障礙。

技術(shù)方案