[發(fā)明專利]具有抗炎活性的大環(huán)內(nèi)酯化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680056623.4
• 申請日: 2006-12-12
• 公開（公告）號: CN101558078A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·梅雷烏;E·莫里吉;M·納波萊塔諾;F·佩拉奇尼
• 申請（專利權(quán)）人: 薩寶公司
• 主分類號: C07H17/00
• 分類號: C07H17/00;A61K31/7042;A61P19/02
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 于巧玲

發(fā)明簡述

本發(fā)明涉及具有抗炎活性的大環(huán)內(nèi)酯類，更具體地，涉及具有抗 炎活性的3’-酰胺酮內(nèi)酯、其藥學(xué)可接受的鹽，以及包含它們作為活 性成分的藥物組合物。眾所周知，各種抗生素，特別是基于紅霉素的 14個原子的大環(huán)內(nèi)酯類除了其抗菌活性之外還具有抗炎性質(zhì)[Clin. Immunother.，(1996)，6，454-464]。

紅霉素是一種天然的大環(huán)內(nèi)酯(The?Merck?Index，第13版，No 3714，第654頁)，其在治療由革蘭氏陽性細(xì)菌、一些革蘭氏陰性細(xì)菌 或支原體(micoplasms)引起的感染方面表現(xiàn)出非常廣泛的臨床用途。

科研界的興趣新近轉(zhuǎn)回到紅霉素及衍生物的免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性 上[Journal?of?Antimicrobial?Chemotherapy，(1998)，41，Suppl. B，37-46]。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類在治療例如全細(xì)支氣管炎 (panbronchiolitis)[Thorax，(1997)，52，915-918]、支氣管哮喘 [Chest，(1991)，99，670-673]和囊性纖維化[The?Lancet，(1998)， 351，420]的炎性病理癥狀方面是有效的。

發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類的體外活性在調(diào)節(jié)許多免疫系統(tǒng)細(xì)胞例如嗜中性 白細(xì)胞[The?Journal?of?Immunology，(1997)，159，3395-4005]和T 淋巴細(xì)胞[Life?Sciences，(1992)，51，PL?231-236]的代謝功能以 及在調(diào)節(jié)炎癥介體例如白細(xì)胞介素-8(IL8)[Am.J.Respir.Crit. Care?Med.，(1997)，156，266-271]或白細(xì)胞介素-5(IL-5)[專利申 請EP?0?775?489和EP?0?771?564，都在Taisho?Pharmaceutical?Co.， Ltd名下]方面尤其有效。

嗜中性白細(xì)胞特別地是在炎性反應(yīng)的初期在感染位置或組織損害 位置招募的第一個細(xì)胞系。

嗜中性白細(xì)胞在炎性組織中的非生理學(xué)的積聚、它們的活化、以 及隨后釋放蛋白酶類和活性氧代謝物的產(chǎn)生增加都是一些形式的炎性 反應(yīng)的特征，所述炎性反應(yīng)最經(jīng)常是惡化為病理學(xué)病況。

因此，盡管嗜中性白細(xì)胞在免疫防御和炎性過程方面是必需的， 但是眾所周知，它們與由大多數(shù)慢性炎性病況和缺血再灌注損傷衍生 的病理學(xué)(Inflamation?and?fever；Viera‘Stvrtinovà，Jan Jakubovsky和Ivan?Hùlin；Academic?Electronic?Press，1995)有 關(guān)。

所述論文公開了，對于一些病理學(xué)而言，證實了嗜中性白細(xì)胞的 功能性減弱在所述病理學(xué)的產(chǎn)生和/或發(fā)展過程中的影響，在提及的病 理學(xué)中包括動脈粥樣硬化、缺血再灌注損害、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑 病、血管炎和自身免疫性腎小球腎炎、克羅恩氏病和慢性的肺的炎癥 例如ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)。

COPD(慢性阻塞性肺病)是一種慢性病理學(xué)，其特征為炎癥和由活 化的嗜中性白細(xì)胞的大量存在并且隨后釋放金屬蛋白酶以及氧自由基 產(chǎn)生增加引起肺組織的漸進(jìn)破壞[Am.J.Respir.Crit.Care?Med.， 1996，153，530-534][Chest，2000，117(2?Suppl.)，10S-14S]。

對哮喘個體給予大環(huán)內(nèi)酯類，由于它們與吞噬細(xì)胞(特別是嗜中性 白細(xì)胞)的抗氧化和抗炎的相互作用引起分泌過多和支氣管高敏感性 的降低；這種相互作用被認(rèn)為是阻止與支氣管哮喘的發(fā)病機理有關(guān)的 許多生物活性脂質(zhì)發(fā)揮其促炎癥性的使膜不穩(wěn)定化的活性 (Inflammation，Vol.20，No.6，1996)。

使用低劑量紅霉素的長時間段治療據(jù)稱在哮喘患病者的情況中有 效降低支氣管的高敏感性(Miyatake?H.等人，Chest，1991，99， 670-673前面已經(jīng)引用過)。

在另一項研究中已經(jīng)證實，在COPD患病者的情況中，相同的治療 可以顯著降低由急性呼吸道感染引起的病情惡化的頻率和風(fēng)險(CHEST 2001，120，730-733)。

所得到的結(jié)果不是可歸因于大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素活性，而是歸因 于對炎癥性細(xì)胞因子的表達(dá)和釋放的抑制。