[發明專利]2-{[2-(取代的氨基)乙基]磺?；鶀乙基N,N,N’,N’-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯

無效

• 申請號: 200680056468.6
• 申請日: 2006-11-29
• 公開（公告）號: CN101553282A
• 公開（公告）日: 2009-10-07
• 發明（設計）人: 馬文利;凱文·T·韋伯;羅伯特·M·伊
• 申請（專利權）人: 泰立克公司
• 主分類號: A61P35/04
• 分類號: A61P35/04
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 李丙林;張 英

技術領域

本發明涉及2-{[2-(取代的氨基)乙基]磺?；鶀乙基N，N，N′，N′-四(2-氯乙基)二氨基磷酸酯，包含它們的藥物組合物，它們的制藥用途，以及它們的制備和在它們制備中的中間體。

背景技術

PCT公開號WO?95/09865披露了以下化學式的化合物

和它們的酰胺、酯、以及鹽，其中：

L是吸電子離去基團；

S^x是-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-S(＝NH)-、-S(＝O)(＝NH)-、-S⁺(C₁-C₆烷基)-、-Se(＝O)-、-Se(＝O)₂-、-Se(＝NH)-、或-Se(＝O)(＝NH)-，或是-O-C(＝O)-、或-HN-C(＝O)-；R¹、R²以及R³各自獨立地是H或互不干擾取代基；

n是0、1或2；

Y選自由以及組成的組，

其中m是1或2；以及

AA_C是通過肽鍵連接于該化合物的剩余部分的氨基酸。

認為這些化合物對于選擇性治療靶組織是有用的藥物，其包含相容的谷胱甘肽S-轉移酶(GST)同工酶，并同時提高骨髓中粒細胞巨噬細胞祖細胞的水平。披露的針對L的實施方式包括那些實施方式，其產生對于不想要的細胞具有細胞毒性的藥物，包括氨基磷酸酯和二氨基磷酸酯芥子。

這些化合物之一具有以下化學式

它在本申請中稱作TER?286并被命名為γ-谷氨?；?α-氨基-β-((2-乙基-N，N，N′，N′-四(2′-氯)乙基氨基磷酸酯)磺?；?丙酰-(R)-(-)-苯基甘氨酸。該化合物，以后稱作TLK286，具有非轉化的CAS名稱L-γ-谷氨?；?3-[[2-[[二[二(2-氯乙基)氨基]氧膦基]氧基]乙基]磺酰基]-L-丙氨酰-2-苯基-(2R)-甘氨酸。作為中性化合物，其推薦的國際非專利名稱是canfosfamide；以及作為它的鹽酸加成鹽，它的美國認可的名稱是canfosfamide鹽酸鹽(canfosfamide?hydrochloride)。Canfosfamide以及其鹽是抗癌化合物，其通過GST?Pl-1的作用、以及通過GST?Al-1加以激活，以釋放細胞毒性二氨基磷酸酯芥子部分。

在體外，canfosfamide已顯示出在M6709人結腸癌細胞系(選擇用于對阿霉素的抗性)和MCF-7人乳腺癌細胞系(選擇用于對環磷酰胺的抗性)中更有效，和它們的親代細胞系相比，兩者均過度表達GST?Pl-1；并且在M7609的小鼠異種移植物((基因)工程化為具有高、中、低水平的GST?Pl-1)中，canfosfamide鹽酸鹽的效力正相關于GST?Pl-1的水平(Morgan?et?al.，″Tumor?efficacy?andbone?marrow-sparing?properties?of?TER286，a?cytotoxin?activated?byglutathione?S-transferase″，Cancer?Res.，58，2568-2575(1998))。

目前正在用于治療卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、以及結腸直腸癌的多種臨床試驗中對鹽酸Canfosfamide進行評估。已證明，在非小細胞肺癌和卵巢癌患者中顯著的單藥抗腫瘤活性和存活的改善，以及在結腸直腸癌和乳腺癌中的單藥抗腫瘤活性。來自體外細胞培養和腫瘤活檢的證據表明，canfosfamide對于鉑、紫杉醇、以及阿霉素(Rosario?et?al.，″Cellular?response?to?a?glutathioneS-transferase?Pl-1?activated?prodrug″，Mol.Pharmacol.，58，167-174(2000))是非交叉耐藥的，并且對于吉西他濱也是非交叉耐藥的。用canfosfamide鹽酸鹽治療的患者顯示非常低的臨床顯著的血液學毒性的發病率。

PCT公開號WO?95/09865還披露了中間體，其是以下化學式的化合物

以及它們的酰胺、酯、以及鹽，其中：

L是吸電子離去基團；

S⁺是S或Se；