[發明專利]制備3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸鹽二水合物的方法

有效

• 申請號: 200680055752.1
• 申請日: 2006-09-04
• 公開（公告）號: CN101541739A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 喬治·席爾瓦
• 申請（專利權）人: 喬治·席爾瓦
• 主分類號: C07C241/02
• 分類號: C07C241/02;C07C243/40
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司
• 代理人: 黃 威

技術領域

本發明涉及用于制備藥學上活性的化合物，即藥學上活性的物 質3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸鹽二水合物、式(1)的已知藥物美度銨 (Meldonium)(INN)的方法。

(CH₃)₃N⁺NHCH₂CH₂COO^-.2H₂O(1)

背景技術

美度銨是心血管藥物，平均日劑量為1.0g。由于這種制劑用作 非處方藥，因此有廉價的大規模生產方法的需求。用于制備美度銨 的已知方法不便于大規模生產。

因此，本發明的目的是改進迄今已知的用于生產美度銨的方法， 所述改進使得該生產方法生產成本更低，并可應用于大規模生產。

用于制備式(1)化合物的許多種方法是已知的。迄今用于生產這 種化合物的常用方案：用1，1-二甲基肼開始，并制備丙烯酸3-(2，2- 二甲基肼基)丙酸的酯，后者被丙酸烷化劑(氯甲烷、溴化甲烷、碘 化甲烷、硫酸二甲酯等)烷化。將由此所獲得的3-(2，2，2-三甲基肼) 丙酸烷酯的鹵化物或硫酸甲酯進行水解和去離子化。用于制備美度 銨的已知方法不同于相應的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸鹽的水解和/ 或去離子化的方法。

因此，根據已知的方法，3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯的鹵化 物或硫酸甲酯的溶液用強堿離子交換樹脂處理，把酸陰離子換成羥 基陰離子，隨后自發的堿性水解(USP.4,481,218)。這種方法具有 很多缺點：強堿離子交換劑是不穩定的并且在處理時經受分解和氧 化；它們僅經得起有限次數的再生循環；需要大量溶劑、酸和堿以 及去離子水來再生樹脂；通過此方法化合物(1)的低離子交換能力和 由此產生的高生產成本是典型的。此方法不便于大規模生產美度銨。

如果3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸烷酯通過電滲析而去離子化，那 么可避免上述的一些缺點。美度銨的生產過程用于兩種不同的技術 溶液(SU?1262900、RU?1262900、LV?5046和 ВасильевВ.Н.，ОмельченкоЮ.Н.，ТкачИ.Н.，ПуговичО.В.，КалвиньшИ.Я.. Электромембранныйсинтез3-(2，2，2-триметилгидразиний)пропионата. Журналприкладнойхимии，1992，вып.12，том65，стр.2823-2825)。

此方法的缺點是需要對所用建筑材料的耐蝕性的需求增加的高 特異性裝置(鍍鉑鈦電極、控制的直徑孔膜、膜材料的機械穩定性和 化學穩定性、陶瓷包裹的電滲析裝置的構成元素)。電滲析方法的主 要參數必須通過試驗選擇-電流、流速、溶液濃度、電極之間的距 離、支墊片形式等。由于生產方法期間的膜污染，初步設定的參數 應不斷變化。所述膜在這種方法時也經受降解，并且必須定期更換。 因此這種裝置的維持成本高并且此方法的放大復雜。同時滲析電解 發生并且引起爆炸等其它安全性問題。因此使用電滲析制備美度銨 也是相當昂貴的。

美度銨制備的替代方法是已知的，根據這種方法在第一步中 1，1-二甲基肼與丙烯酸三甲基硅烷酯縮合并且所得的產物被烷化成 3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸三甲基硅烷酯的鹵化物(RU?95118258.04)。 這種方法基于眾所周知的事實，即羧酸的三甲基硅烷酯甚至在沒有 堿性催化下經受自發的水中水解。這種方法的主要缺點是丙烯酸的 三甲基硅烷酯的成本相對于丙烯酸甲酯相當高。

在烷基-3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸鹽的情況下，由于3-(2，2，2- 三甲基肼)丙酸鹽二水合物和所生成的無機鹽的分離問題，直到現在 才能成功實現碳酸酯的堿性水解的標準方法。已知3-(2，2，2-三甲基 肼)丙酸鹽形成各種復鹽 (SU?849724，лопыревВ.А.，ДолгушинΓ.В.，ВоронковМ.Γ.Прикладнаяхимия1，1- диметилгидразинаиегопроизводных.Журналприкладнойхимии，1998，вып.8， TOM?71，CTP.1233-1248)。它們中的一些非常穩定，并可作為殺蟲劑 用于農業。