[發明專利]用于治療增殖性病變的光學純的黃酮衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 200680055077.2
• 申請日: 2006-06-21
• 公開（公告）號: CN101472888A
• 公開（公告）日: 2009-07-01
• 發明（設計）人: M·西瓦庫瑪;M·馬什卡雷尼亞什;A·薩爾德;P·K·賈達夫;M·舒克拉;K·喬希;M·拉托斯
• 申請（專利權）人: 皮拉瑪生命科學有限公司
• 主分類號: C07D207/08
• 分類號: C07D207/08;A61K31/4025;C07D405/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京潤平知識產權代理有限公司
• 代理人: 周建秋;王鳳桐

1.一種制備光學純的如式（I）所示的化合物的(+)-反式對映異構體的 方法，

其中，R₁為由2個選自以下基團中的不同的取代基所取代的苯基：鹵素、 單氟代甲基、二氟代甲基或三氟代甲基；并且當苯基上的一個取代基為鹵素 時，苯基上的另外一個取代基不為鹵素；

R₂和R₃為羥基；

R₄為CH₂OH；R₉為氫或C₁-C₄烷基；

該方法包括如下步驟：

（a）在作為單一溶劑的甲醇存在下，使如式VIA所示的化合物的外消 旋體與作為手性助劑的(-)-二苯甲酰酒石酸反應，制得所述式VIA所示的化 合物的(+)-反式的和(-)-反式的對映異構體的非對映鹽的混合物；將各種非對 映鹽分離，并用堿對(-)-反式的對映異構體的非對映鹽進行處理；所述堿選 自碳酸鈉或碳酸鉀；式VIA中，R₂和R₃為OR₈，R₈為C₁-C₁₀烷基；R₄為 CH₂OH；R₉為氫或C₁-C₄烷基，

（b）在路易斯酸催化劑的存在下，用乙酸酐對光學純的如式VIA所示 的化合物的解離的(-)-反式對映異構體進行處理，以制得如式VIIA所示的解 離的乙酰化的化合物：

所述路易斯酸催化劑選自：三氟化硼乙醚配合物、氯化鋅、氯化鋁和氯 化鈦，

式VIIA中，R₂和R₃為OR₈，R₈為C₁-C₁₀烷基；R₄為CH₂OC(O)CH₃， R₉為氫或C₁-C₄烷基；

（c）在堿和溶劑的存在下，使步驟（b）制得的如式VIIA所示的解離 的乙酰化的化合物與化學式為R₁COOH的酸、或者化學式為R₁COCl的酰氯、 或者化學式為(R₁CO)₂O的酸酐、或者化學式為R₁COOCH₃的酯進行反應， 以制得如式VIIIA所示的化合物，化學式為R₁COOCH₃的酯中，R₁為由2 個選自以下基團中的不同的取代基所取代的苯基：鹵素、單氟代甲基、二氟 代甲基或三氟代甲基；并且當苯基上的一個取代基為鹵素時，苯基上的另外 一個取代基不為鹵素；

式VIIIA中，R₁為由2個選自以下基團中的不同的取代基所取代的苯基： 鹵素、單氟代甲基、二氟代甲基或三氟代甲基；并且當苯基上的一個取代基 為鹵素時，苯基上的另外一個取代基不為鹵素；R₂和R₃為OR₈，R₈為C₁-C₁₀烷基；R₄為CH₂OC(O)CH₃，R₉為氫或C₁-C₄烷基；

（d）用堿對如式VIIIA所示的解離的化合物進行處理，以制得相應的 如式IXA所示的解離的β-二酮化合物，其中，所述堿選自六甲基二硅基胺基 鋰、六甲基二硅基胺基鈉、六甲基二硅基胺基鉀、氫化鈉和氫化鉀，

式IXA中，R₁為由2個選自以下基團中的不同的取代基所取代的苯基： 鹵素、單氟代甲基、二氟代甲基或三氟代甲基；并且當苯基上的一個取代基 為鹵素時，苯基上的另外一個取代基不為鹵素；R₂和R₃為OR₈，R₈為C₁-C₁₀烷基；R₄為CH₂OC(O)CH₃，R₉為氫或C₁-C₄烷基；

（e）用酸對如式IXA所示的β-二酮化合物進行處理，以制得相應的如 式XA所示的解離的環化化合物，

式XA中，R₁為由2個選自以下基團中的不同的取代基所取代的苯基： 鹵素、單氟代甲基、二氟代甲基或三氟代甲基；并且當苯基上的一個取代基 為鹵素時，苯基上的另外一個取代基不為鹵素；R₂和R₃為OR₈，R₈為C₁-C₁₀烷基；R₄為CH₂OH，R₉為氫或C₁-C₄烷基；

（f）在120-180℃用脫烷劑對如式XA所示的解離的化合物進行處理， 以進行脫烷基作用，制得光學純的如式（I）所示的化合物的(+)-反式對映異 構體，其中，所述脫烷劑選自吡啶鹽酸鹽、三溴化硼、三氟化硼醚合物和三 氯化鋁；式(I)中，R₁為由2個選自以下基團中的不同的取代基所取代的苯基： 鹵素、單氟代甲基、二氟代甲基或三氟代甲基；并且當苯基上的一個取代基 為鹵素時，苯基上的另外一個取代基不為鹵素；R₂和R₃為OH，R₄為CH₂OH， R₉為氫或C₁-C₄烷基。