[發明專利]吡啶酮類衍生物預防和治療放射性肺損傷的用途

有效

• 申請號: 200680054930.9
• 申請日: 2006-09-25
• 公開（公告）號: CN101484167A
• 公開（公告）日: 2009-07-15
• 發明（設計）人: 周鐵玲;羅楹;吳駿
• 申請（專利權）人: 上海睿星基因技術有限公司
• 主分類號: A61K31/4418
• 分類號: A61K31/4418;A61P31/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陶家蓉

技術領域

本發明涉及藥物領域，更具體地涉及吡啶酮類衍生物用于預防和治療放 射性肺損傷的新用途。

背景技術

放療是一種常用的治療惡性腫瘤的手段。肺癌、乳腺癌、食管癌、惡性 淋巴瘤或胸部其他惡性腫瘤經放射治療后，在放射野內的正常肺組織受到損 傷，引起炎癥反應，即放射性肺損傷-急性放射性肺炎。

放射性肺炎是放射治療中出現的危害性較大的副作用，分為早期改變(放 射性肺炎)和晚期改變(放射性肺纖維化)。每一位肺部照射的病人都有這種改 變，但大多數不產生癥狀，此時若有感染即產生癥狀，叫急性放射性肺炎。 若不產生癥狀，照射結束后，炎癥逐步吸收、消散，逐漸形成不同程度的肺 實質的纖維變。肺纖維化發生于照射后6個月左右，逐漸加重，到一年達到最 嚴重的地步。放射性肺炎急性期的病理改變多發生于放射治療后1～2月，亦 有遲至治療結束后半年始發現。表現為肺血管特別是毛細血管損傷產生充血、 水腫和細胞浸潤，肺泡II型細胞再生低下，淋巴管擴張和透明膜形成。急性 變化有可能自行消散，但常引起肺結締組織增生，纖維化和玻璃樣變。慢性 期往往發生于放射治療9個月以后，病理為廣泛肺泡纖維化，肺臟收縮、毛細 血管內膜增厚、硬化、管腔狹窄或阻塞而導致肺循環阻力增高和肺動脈高壓。 胸膜也可因炎變和纖維化而增厚。細支氣管粘膜上皮間變，肺部繼發性感染， 可促進放射性纖維化。

放射性肺炎的形成與照射面積關系最大，與劑量及分割、機體因素、個 體差異、有無慢性肺疾病與放射性肺炎的發生也有一定的關系。放療中并用 ADM、PYM、VCR等抗癌藥及吸煙也易促使放射性肺炎的發生。

肺部損傷的嚴重程度與放射劑量、肺部的照射面積以及照射速度密切相 關。病理變化表現為急性期的滲出性炎癥反應和慢性期的廣泛肺組織纖維化。 接受劑量愈大(超過20Gy)，放射性肺炎程度愈嚴重，進一步可發展為肺廣泛 纖維化。放射性肺炎的發生對臨床常見及進展迅速的胸部惡性腫瘤的治療造 成很大障礙、嚴重影響了患者的生活治療，甚至危及生命。其發病率國內外 報道不一，約在8.25％-58％左右。

目前臨床上沒有專門治療放射性肺損傷的藥物，常規的治療方法包括： 1.腎上腺皮質激素控制炎癥。2.抗凝療法對防止小血管栓塞有效。3.高濃度氧 療以改善低氧血癥。4.適當應用抗生素以預防繼發感染。用藥原則是：1.一 般放射性肺炎患者可選用口服強的松或地塞米松。2.重癥者靜滴地塞米松。 3.合并肺部感染時，加用抗生素。然而，對于激素治療的效果，目前尚持懷 疑態度，有研究顯示激素對于放射性肺損傷沒有療效。

放療在治療惡性腫瘤中的作用十分顯著已毫無疑問，但也要看到放射反 應和損傷的存在。高劑量射線在殺滅癌細胞同時也損傷了正常細胞，病人就 會出現一定的不良反應。照射劑量不加限制的話，雖可消滅腫瘤但會殺滅正 常細胞。放療只能在正常組織能夠耐受的情況下，最大限度地殺滅腫瘤細胞。 對放射線敏感的腫瘤，殺死癌細胞的劑量不會使腫瘤周圍正常組織受到損傷， 放射治療可以使腫瘤根治。有的腫瘤細胞的放射線致死劑量與周圍正常組織 細胞的致死或損傷劑量相似，殺死癌細胞的同時也會嚴重損傷正常組織。為 了既要治好腫瘤又不過度照射正常組織，利用合理的治療技術來提高腫瘤與 正常組織的受量比是必要的。此外，本領域迫切需要開發提高放療劑量且減 少放射性損傷的方法。

美國專利5789426公開了一種通過施用蛋白羥基化抑制劑來治療纖維化疾 病的方法，其中該抑制劑是N-取代的羥基吡啶酮衍生物。

美國專利6090822公開了將N-取代的2(1H)吡啶酮或N-取代的3(1H)吡啶 酮用于治療細胞生長因子造成的疾病。

WO00/44381公開了將N-取代的2(1H)吡啶酮或N-取代的3(1H)吡啶酮用于 治療淋巴瘤和白血病等癌癥。

EP1138329公開了將5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮用于治療纖維損傷。