[發(fā)明專利]治療用肽的新應用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680054600.X
• 申請日: 2006-05-15
• 公開（公告）號: CN101443031A
• 公開（公告）日: 2009-05-27
• 發(fā)明（設計）人: 蒂納·堯希艾寧;麗塔·科爾佩拉;?；ね吲了?/a>;馬茨·倫內(nèi)貝克
• 申請（專利權）人: 瓦利奧有限公司
• 主分類號: A61K38/06
• 分類號: A61K38/06;C07K5/083;A61P9/00;A23C9/123;A23L1/305
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權代理有限公司
• 代理人: 丁香蘭;譚 輝

技術領域

本發(fā)明涉及通過利用生物活性肽以及含有所述生物活性肽的產(chǎn)品來預防和治療內(nèi)皮功能障礙。已發(fā)現(xiàn)，一種具有高含量短鏈肽的產(chǎn)品對本發(fā)明的應用特別有效。

根據(jù)本發(fā)明進行使用的所述產(chǎn)品可以制成例如保健食品或藥品。所述產(chǎn)品包含小分子肽，例如三肽Ile-Pro-Pro(異亮氨酸-脯氨酸-脯氨酸，IPP)、Val-Pro-Pro(纈氨酸-脯氨酸-脯氨酸，VPP)、或含有所述小分子肽的混合物或濃縮物，所述產(chǎn)品通過改善內(nèi)皮功能和治愈與內(nèi)皮功能有關的疾病來發(fā)揮作用。本發(fā)明的一個具體方面是通過利用小分子肽或含有小分子肽的混合物、濃縮物及其它產(chǎn)品來降低血管的僵硬度，從而增強血管的彈性，這些小分子肽例如為三肽Ile-Pro-Pro(IPP)、Val-Pro-Pro(VPP)。

背景技術

血管內(nèi)皮通過釋放血管舒張物質(zhì)和血管收縮物質(zhì)對血管緊張度進行局部調(diào)節(jié)，血管舒張物質(zhì)例如為源于內(nèi)皮的松弛因子(EDRF)、一氧化氮、前列環(huán)素和源于內(nèi)皮的超極化因子(EDHF)；血管收縮物質(zhì)例如為血栓烷A₂、自由基及內(nèi)皮縮血管肽。已有多項臨床研究表明，一氧化氮在大的心外膜冠狀動脈和冠狀微循環(huán)中的血管緊張度的基礎控制和受激控制中都是重要的(參見以下綜述：Vapaatalo?H，Mervaala?E.Clinicallyimportant?factors?influencing?endothelial?function.Med?Sci?Monit?2001；7(5)：1075-1085.Drexler?H，Hornig?B.Endothelial?dysfunction：a?novel?therapeutictarget.J?Mol?Cell?Cardiol?1999；31：51-60)。上述提到的內(nèi)皮來源的不同舒張因子可以糾正例如動脈硬化癥中的內(nèi)皮功能障礙。血管緊張度的調(diào)節(jié)、凝血的調(diào)變、血管生長的促進與抑制、炎癥的調(diào)變和作為藥物效應靶標和藥物不良效應靶標的作用與內(nèi)皮相關。提高例如緩激肽、凝血酶、乙酰膽堿和5-羥色胺在血管中的流動會刺激釋放EDRF。

內(nèi)皮響應某些藥理學刺激物和生理學刺激物而調(diào)控下層平滑肌的緊張度。內(nèi)皮還在血管生長、白細胞粘附、免疫調(diào)節(jié)、循環(huán)胺的代謝、脂蛋白的代謝以及血源性信號的整合與轉導中發(fā)揮作用。

內(nèi)皮功能障礙的特征是：血管舒張介質(zhì)的分泌下降、血管收縮物質(zhì)的生成增加、對血管收縮物質(zhì)的敏感性增加和/或血管平滑肌對內(nèi)皮血管舒張物質(zhì)的耐性增強。功能障礙是舒張因子和收縮因子之間不平衡或生長促進劑與生長抑制劑之間不平衡的結果。炎癥、脂蛋白氧化或其他氧化應激反應是影響內(nèi)皮功能障礙發(fā)展和維持的因素。從理論上說，內(nèi)皮功能障礙最明確、最直接的指示物是一氧化氮及其代謝物以及環(huán)GMP(單磷酸鳥苷)。

內(nèi)皮功能障礙可能是例如下列幾種臨床疾病的原因或結果：高血壓、動脈硬化癥、冠心病、心力衰竭、糖尿病和高膽固醇血癥。內(nèi)皮功能障礙最直接的指征是血管舒張因子的生成下降或受體功能下降與血管收縮劑形成增加或敏感性增加之間的失衡，所述血管舒張因子例如為一氧化氮、前列環(huán)素、源于內(nèi)皮的超極化因子(EDHF)及利鈉肽；所述血管收縮劑例如為內(nèi)皮縮血管肽-1、血管緊張素II、內(nèi)過氧化物及血栓烷A2。

內(nèi)皮功能障礙可以通過數(shù)種已知的藥物進行治療，最重要的是血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體阻斷劑、硝酸鹽制劑及降低膽固醇的藥物。ACE抑制劑的效果主要基于它們改善緩激肽的作用的能力，緩激肽能夠增強內(nèi)皮中一氧化氮的合成。一氧化氮生成的誘導和/或增強或硝酸鹽的加入都能平衡內(nèi)源性一氧化氮生成的不足。這些藥物及硝酸鹽發(fā)揮著外源性EDFR的作用并擴張血管，此外它們在血管損傷中具有作為抗血栓形成化合物的活性。

Selwood等人的WO?02/34767?A1描述了多種肽，這些肽是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的片段，可以用于抑制血管生成。根據(jù)這一發(fā)明，這些肽含有3到8個氨基酸，其氨基酸序列的一個關鍵特征是堿性殘基的存在和排布，尤其是精氨酸(Arg)殘基和/或賴氨酸(Lys)殘基的存在和排布。該文件詳細說明了數(shù)種由6到16個氨基酸組成的肽。其中無一包括如下序列：異亮氨酸-脯氨酸-脯氨酸(IPP)或纈氨酸-脯氨酸-脯氨酸(VPP)。根據(jù)該公報，這些肽可用于血管生成在病理學中起主要作用的疾病。這些疾病可包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變、年齡相關性黃斑變性(ARDS)、癌癥，子宮內(nèi)膜移位癥、牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎。