[發(fā)明專利]藥物制劑的固體口服劑形式及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680054050.1
• 申請日: 2006-05-16
• 公開（公告）號: CN101415403A
• 公開（公告）日: 2009-04-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 奧列格·伊利奇·愛潑斯坦
• 申請（專利權(quán)）人: 奧列格·伊利奇·愛潑斯坦
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K39/395;A61J3/00
• 代理公司: 中國商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司
• 代理人: 李 宓

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，并且可以用于技術(shù)上簡易制備抗體基藥物的固 體口服劑形式，用于對病態(tài)綜合癥進(jìn)行有效治療，而沒有顯著的副作用。

背景技術(shù)

現(xiàn)有技術(shù)中已知抗體基藥物(血清、免疫球蛋白)其以治療劑量使用 (例如，參見Russian?Drug?Register(俄羅斯)，Drug?Encyclopedia，第7版， 2000年，第358～359頁)。然而，這些藥物被制備在適合注射的液體制劑 中，并被腸胃外給藥，因?yàn)檫@是能夠提供這些藥物生物有效性的唯一給藥 方法。

另外，這些藥物的應(yīng)用領(lǐng)域限于主要傳染疾病的病原治療；它們的應(yīng) 用可能與不利的副作用有關(guān)。

還已知制備藥物固體形式的方法，包括將含有活性物質(zhì)和藥物上可接 受的添加劑的碾碎的干燥組分進(jìn)行擠壓(RU2203054C2，A61K9/20， 2003)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是開發(fā)適于口服給藥的抗體基藥物的固體形式，以及制 備活性形式的這類抗體基藥物的技術(shù)上簡單的方法，所述抗體基藥物是使 用順勢療法技術(shù)以藥片形式制備的。

現(xiàn)有技術(shù)的問題是這樣解決的，固體口服劑形式的抗體基藥物含有有 效量的載體，并被灌注活性形式抗體的醇水稀釋液，其中所述活性形式抗 體的醇水稀釋液是將利用外部作用重復(fù)連續(xù)稀釋的抗體與藥物上可接受 的添加劑進(jìn)行組合所制備的。

在這種情況中，醇水溶液含有活性形式的抗體，所述抗體針對參與調(diào) 節(jié)或影響病理狀態(tài)形成機(jī)制的內(nèi)源性化合物，其中所述活性形式是通過重 復(fù)稀釋和使用順勢療法技術(shù)的外部作用制備的。

使用機(jī)械搖晃或超聲或電磁場對稀釋液進(jìn)行處理作為外部作用。

另外，藥物含有中性物質(zhì)-乳糖作為載體，粘結(jié)劑和潤滑劑作為藥物上 可接受的添加劑。

在這種情況中，固體口服劑形式還含有占固體口服劑形式(片劑)質(zhì) 量為30重量％～80重量％的中性載體(乳糖)作為藥物上可接受的添加劑， 其含有占固體口服劑形式(片劑)質(zhì)量為10.0重量％～15.0重量％的微晶纖 維作為粘結(jié)劑，其含有固體口服劑形式(片劑)質(zhì)量為0.8重量％～1.2重 量％的硬脂酸鎂作為潤滑劑。

活性形式的抗體由多種十倍和/或百倍醇水順勢療法稀釋的混合物構(gòu) 成。

生產(chǎn)固體口服形抗體藥物的方法也可以解決現(xiàn)有技術(shù)的問題，其中所 述方法包括制備活性形式抗體的醇水稀釋液，在最高達(dá)到35℃的溫度下順 流干燥的流化沸騰床中為中性載體灌注醇水稀釋液，以藥物上可接受的順 序與藥物上可接受的添加劑進(jìn)行混合，以及使用直接干燥壓制的后續(xù)制粒 過程(形成片劑)，其中所述活性形式的抗體是通過使用順勢療法技術(shù)將 重復(fù)連續(xù)稀釋液與外部作用組合所得到的。

在這種情況中，粒度在150μm～250μm之間的中性物質(zhì)-乳糖被用作載 體。

根據(jù)所涉及的技術(shù)，為固體藥物制劑加入活性形式的抗體提供了口服 給藥抗體基藥物，而同時(shí)保持生物活性的可能性。

利用各種百倍醇水順勢療法稀釋液的混合物作為活性形式的抗體提高 了所涉及藥物在針對某種稀釋的個(gè)體忍受(不敏感)條件下的治療效率。

另外，所設(shè)計(jì)成份(組分)的定性、定量、粒度測定和結(jié)構(gòu)組成確保 使用直接干燥壓制同時(shí)利用有限數(shù)量的添加劑而形成可靠的片劑。

具體實(shí)施方式

為了制備藥物物質(zhì)，使用針對參與調(diào)節(jié)或影響病理癥狀形成機(jī)制的物 質(zhì)的多克隆抗體、單克隆抗體和天然抗體。

獲得抗體的方法被描述在例如出處：Immunologica1?methods(俄羅斯)， G.Frimel編輯，莫斯科，＂Meditsina＂，1987，第9-33頁中。

多克隆抗體，特別是與不同類型的化合物如蛋白質(zhì)、多聚核苷酸、寡 糖、糖脂等結(jié)合的多克隆抗體，以及與低分子量物質(zhì)(肝素)結(jié)合的多克 隆抗體是作為動物活性免疫的結(jié)果所產(chǎn)生的。為了該目的，根據(jù)抗原特定 研究的時(shí)間表，動物被進(jìn)行了一系列注射，所述抗原表示單獨(dú)分離的高分 子物質(zhì)，或者合成的偶聯(lián)物-在使用肝素時(shí)。作為進(jìn)行該程序的結(jié)果，獲得 了具有高抗體含量的單一特異性抗血清用于進(jìn)一步的應(yīng)用。如果必要，對 抗血清中所存在的抗體進(jìn)行純化。為了該目的，使用通過鹽沉淀或離子交 換層析法的分餾。