[發(fā)明專利]用于光動(dòng)力療法(PDT)的抗微生物藥物卟啉衍生物的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680053418.2
• 申請(qǐng)日: 2006-12-22
• 公開（公告）號(hào): CN101389631A
• 公開（公告）日: 2009-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·布倫迪什;W·洛夫;W·里斯－威廉斯;X·D·馮;F·諾德;H·梅爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 命運(yùn)之神藥品有限公司;索爾維亞斯股份公司
• 主分類號(hào): C07D487/08
• 分類號(hào): C07D487/08;C07D487/22;A61K31/409;A61P31/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉 冬;李連濤

領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的制備5，15-二-[4-(3-三甲基銨(ammonio)-丙氧基)- 苯基]-卟啉和5，15-二-(4-{3-[(3-二甲基氨基-丙基)-二甲基-銨]-丙氧 基}-苯基]-卟啉的鹵化物鹽，尤其其二氯化物鹽的方法。

背景

公認(rèn)越來越多的微生物產(chǎn)生抗生素耐藥是全世界的健康問題 (Tunger?et?al.，2000，Int.J.Microb.Agents15：131-135；Jorgensen?et?al.， 2000，Clin，infect.Dis.30：799-808)。因此，急需開發(fā)殺滅微生物的非 抗生素方法，以便控制抗生素不能治療的感染和限制產(chǎn)生其它抗生素 耐藥菌株。

通過光動(dòng)力療法(PDT)治療微生物感染代表有價(jià)值的根除細(xì)菌的 備選方法，因?yàn)樗婕暗臋C(jī)制與多數(shù)抗生素的典型機(jī)制明顯不同。PDT 的基礎(chǔ)是使用光敏分子，這種分子一旦被光激活后會(huì)產(chǎn)生氧活性類物 質(zhì)，它們對(duì)包括細(xì)菌、支原體和酵母在內(nèi)的各種原核細(xì)胞和真核細(xì)胞 有毒性(Malik?et?al.，1990，J.Photochem.Photobiol.B?Biol.5：281-293； Bertoloni?et?al.，1992，Microbios?71：33-46)。重要的是，許多光動(dòng)力藥 物對(duì)細(xì)菌的光敏活性不受抗生素耐藥影響，相反主要取決于它們的化 學(xué)結(jié)構(gòu)(Malik?et?al.，1992，J.Photochem.Photobiol.B?Biol.14： 262-266)。

各種類型的中性和陰離子光敏藥物顯示對(duì)革蘭氏陽性菌具有顯 著光毒性活性。但此類光敏藥物對(duì)革蘭氏陰性菌無明顯細(xì)胞毒性活 性，除非用乙二胺四乙酸(EDTA)或聚陽離子處理改變外膜的滲透性 (Bertoloni?et?al，1990，F(xiàn)EMS?Microbiol.Lett.71：149-156；Nitzan?et?at.， 1992，Photochem.Photobiol.55：89-97)。據(jù)信，革蘭氏陰性菌的細(xì)胞包 膜比革蘭氏陽性菌的更復(fù)雜和更厚，可阻止光敏藥物的有效結(jié)合，或 干擾并使通過光敏藥物光生的細(xì)胞毒活性類物質(zhì)失活(Ehrenberg?et?al.， 1985，Photochem.Photobiol.41：429-435；Valduga?et?al，1993，J. Photochem.Photobiol.B.Biol.21：81-86)。

相反，包括卟啉和酞菁的帶正電荷(陽離子)光敏藥物促進(jìn)革蘭氏 陰性菌有效鈍化，無需改變細(xì)胞包膜的自然結(jié)構(gòu)(Merchat?et?al.，1996，J. Photochem.Photobiol.B.Biol.32：153-157；Minnock?et?al.，1996，J. Photochem.Photobiol.B.Biol.32：159-164)。正電荷似乎傾向在關(guān)鍵細(xì) 胞部位與光敏藥物結(jié)合，以致一旦暴露于光線受損后，就會(huì)造成細(xì)胞 生存力喪失(Merchat?et?al.，1996，J.Photochem.Photobiol.B.Biol.35： 149-157)。因此據(jù)報(bào)道，當(dāng)與陽離子的5，10，15，20-四-(4-N-甲基吡啶基)- 卟吩(T₄MPyP)一起溫育后，大腸桿菌(Escherichia?coli)被可見光有效鈍 化(Valduga?et?al，1999，Biochem.Biophys.Res.Commun.256：84-88)。該 卟啉的光毒活性主要通過外膜和細(xì)胞質(zhì)膜的酶和轉(zhuǎn)運(yùn)功能的損害，而 非通過與DNA結(jié)合介導(dǎo)。

但是，因其對(duì)哺乳動(dòng)物宿主組織細(xì)胞的毒性即這些化合物不能區(qū) 分目標(biāo)微生物細(xì)胞和宿主細(xì)胞，已知的卟啉基光動(dòng)力治療藥物的實(shí)用 性有限。另外，已知的卟啉基光動(dòng)力治療藥物的實(shí)用性還受到它們對(duì) 目標(biāo)微生物細(xì)胞相對(duì)低效力的限制。

在WO?2004/056828中論述了具有改善的毒性特性和高效力的卟 啉基化合物，它們可用于PDT，優(yōu)先殺滅微生物細(xì)胞。其中尤其優(yōu)選 的化合物是5，15-二-[4-(3-三甲基銨-丙氧基)-苯基]-卟啉。但是，在WO 2004/056828中公開的合成是小規(guī)模水平，僅適用于研究目的。

另外，在WO?2004/035590中還公開了用于PDT的卟啉基化合物。 但是，其中公開的合成也僅是小規(guī)模水平，且產(chǎn)品收率也低。