[發明專利]作為疾病的生物標志的生脂腺病毒

有效

• 申請號: 200680053371.X
• 申請日: 2006-12-27
• 公開（公告）號: CN101389768A
• 公開（公告）日: 2009-03-18
• 發明（設計）人: R·L·阿特金森
• 申請（專利權）人: 奧比科技有限責任公司
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉 冬;付 磊

相關申請的交叉引用

本申請涉及2005年12月27日提交的臨時申請系列號60/753,402并按35U.S.C.§119(e)要求該申請的權利，該申請的公開內容整體結合到本文中。

發明背景

發明領域

本發明涉及生脂腺病毒如腺病毒-36(Ad-36)的感染與肥胖癥和肥胖癥相關癌癥及其它疾病的病因之間的關系。更具體的說，本發明涉及預測受試者是否傾向于發展乳腺癌或前列腺癌的方法。另外，本發明涉及測定受試者的Ad-36狀態和使用Ad-36狀態作為癌癥存在的標志，以預測發展這種癌癥的未來風險和/或預測癌癥的侵襲性和預后。

相關技術

肥胖癥和某些類型的癌癥的流行率同時出現了劇烈的增加。大約從1980年起，肥胖癥的全球流行率劇烈加速。在美國，從1980年到2000年這20年里成人肥胖癥的流行率已翻倍(從15％到31％)，而在1960年到1980年的前20年里其流行率只稍有增加(從13.5％到15％)。從大約1970年到2000年，兒童肥胖癥的流行率增至三倍。同樣，在最近幾年里，乳腺癌、前列腺癌、結腸癌和肝臟癌的流行率也快速增加。

已提出肥胖癥中生殖激素的變化在乳腺和前列腺癌(還有其它癌癥)的關系中及在這些癌癥的侵襲性中起到作用。但是，生殖激素的變化不能解釋諸如結腸癌、腎癌或胰腺癌的不在激素控制下的癌癥。

肥胖癥和癌癥之間的聯系的另一種可能性是肥胖個體中所見到的免疫功能下降。肥胖的人對乙型肝炎疫苗接種的抗體應答比不肥胖的人要低。免疫系統在抑制腫瘤的生長方面至關重要，因此如果這是肥胖癥中多種類型的癌癥增加的機制的話就不足為奇了。但是，腺病毒已知能夠使免疫功能降低，這是增強它們在宿主(包括人宿主)當中的復制的一種方式。更相關的是，據報道能引起肥胖癥的SMAM-I禽腺病毒是通過降低小雞的免疫功能而具有重大影響。因此，腺病毒在引起肥胖癥和同時削弱免疫功能之間存在直接關系。本發明人已報道了SMAM-I與人肥胖癥有關，這又為腺病毒與人肥胖癥之間增加了一重聯系。

一些人腺病毒血清型已知具有致瘤性，會在大鼠或倉鼠中引起腫瘤。腺病毒血清型是分族的。A族腺病毒(例如Ad-12、Ad-18)具有高度致瘤性，在大多數動物中4個月內引起腫瘤；B族腺病毒(例如Ad-3、Ad-7)具有弱致瘤性，在大多數動物中4-18個月內引起腫瘤；D族腺病毒據認為致瘤性較低，但血清型-9能有效地在2-5個月內引起乳腺腫瘤。在腺病毒引起的癌癥方面已作了大量的工作，但到目前為止仍沒有證據證明腺病毒會引起人類癌癥。

如果腺病毒會引起人類癌癥，很可能它們是通過改變宿主中能讓不受調節的細胞生長發生的基因的表達來進行。許多這種腫瘤標志已得到鑒定。有一些是因為遺傳變異所致。已將遺傳性乳腺癌與高外顯率易感性基因如BRCA1、BRCA2、CHEK2、TP53或PTEN的一個等位基因的種系突變關聯起來。有可能的是腺病毒感染促進了這些遺傳上易感個體中的癌癥。但是，腺病毒可通過誘導宿主的各種癌基因的表達或者抑制宿主的腫瘤抑制基因的表達來促成自發癌發生。由腺病毒所致的據認為會促成癌癥的變更，包括DNA依賴性蛋白激酶、脂肪酸結合蛋白、mTOR、p16、p53、PDZ蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶、PML、胸苷激酶和Zip激酶的變化。特別值得關注的是被腺病毒E4區域改變的那些腫瘤相關因素，具體的說是E4orfl基因。E4癌基因包括DNA依賴性蛋白激酶、p53、PDZ蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶、PML、胸苷激酶和Zip激酶。下文會描述到，已證實Ad-36E4orfl基因通過對脂肪細胞代謝的直接作用參與產生肥胖癥。人腺病毒-5的E4orfl區域已證實是癌基因，最近有文章報道說Ad-5在小鼠中產生肥胖癥。這些發現證實了肥胖癥與癌癥的直接關系，即兩者都因人腺病毒所致，并且提出了通過病毒基因的可能機制。

癌癥研究領域許多研究人員的一般共識是，腺病毒不構成人癌癥的病因。因此，要是證明生脂腺病毒如Ad-36與肥胖癥相關癌癥如乳腺癌和前列腺癌有關，這將會是個重大的技術進步。

發明概述