[發(fā)明專利]組合物及其使用方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680052942.8
• 申請日: 2006-12-28
• 公開（公告）號: CN101374501A
• 公開（公告）日: 2009-02-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·S·萊文森;J·博茨;M·基施納;R·C·丘卡
• 申請（專利權(quán)）人: 藥物技術(shù)公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4164;A61K31/7036;A61K45/06;A61K31/415;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務(wù)所
• 代理人: 焦麗雅

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及適合于抗真菌劑和抗菌劑的陰道遞送的藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及使用這類組合物在具有外陰陰道系統(tǒng)混合型真菌和細菌感染的女性中的治療方法。

發(fā)明背景

感染性陰道炎覆蓋涉及陰道微生物感染和與之相關(guān)的有時擴展到外陰的炎癥的一定范圍的疾患。它在美國一年在臨床醫(yī)師診室就醫(yī)者中估計占1500萬，并且特別是對念珠菌屬感染利用非處方藥療法，許多額外的病例在沒有專業(yè)診斷下進行醫(yī)療。

陰道炎涉及的感染病原體包括:

(a)真菌，更具體地說是酵母，尤其是假絲酵母屬的種類(Candidaspp.)，包括白色假絲酵母(C.albicans)，杜氏假絲酵母(C.dubliniensis)，光滑假絲酵母(C.glabrata)，乳酒假絲酵母(C.kefyr)，克魯斯氏假絲酵母(C.krusei)，葡萄牙假絲酵母(C.lusitaniae)，新生隱球菌(C.neoformans)，近平滑假絲酵母(C.parasilopsis)和熱帶假絲酵母(C.tropicalis)中的一種或多種，其中最常見的是白色假絲酵母；

(b)細菌，通常為各個種類，包括擬桿菌屬的種類(Bacteroidesspp.)，陰道加德納氏菌(Gardnerella?vaginalis)，活動彎曲桿菌屬的種類(Mobiluncus?spp.)，人型支原體(Mycoplasma?hominis)和消化鏈球菌屬的種類(Peptostreptococcus?spp.)，最常見的是陰道加德納氏菌占主導(dǎo)；和

(c)原生動物，尤其是陰道毛滴蟲(Trichomonas?vaginalis)。

本文共同稱作外陰陰道念珠菌病(VVC)的念珠菌屬感染為最為公知的陰道炎原因并且認為對約75％的女性在一生中影響至少一次。VVC一般不通過性方式傳播。一般將在本文對因細菌感染導(dǎo)致的陰道或外陰陰道疾患統(tǒng)稱的術(shù)語細菌性陰道病(BV)視為性傳播疾病，不過，可以出現(xiàn)其它傳播方式。VVC和BV的癥狀包括刺激(例如表現(xiàn)為發(fā)紅，燒灼感和/或瘙癢)，性交困難和異常排泄物，就BV而言趨向于具有腥臭氣味。其它診斷標準包括陰道pH在VVC中低于約4.7或在BV在高于約4.7，并且在BV中存在“線索細胞”(具有顆粒狀表現(xiàn)的上皮細胞)。

VVC一般為一種惡感物，它通常令患者極為煩惱，但相對很少涉及發(fā)生更嚴重或威脅生命的疾患。另一方面，如果不進行治療，那么BV可能導(dǎo)致嚴重性疾患，諸如宮頸炎，盆腔炎性疾病，宮頸發(fā)育不良，泌尿道感染，術(shù)后感染，對病毒感染，包括HIV和HSV-2的易感性增加，且特別是在妊娠女性中，早產(chǎn)，胎膜早破，羊膜內(nèi)流體感染，早產(chǎn)分娩和產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎。

細菌和念珠菌屬感染可能共同存在。混合型細菌和念珠菌屬(本文的“BV/VVC”)感染在約達五分之一的陰道炎病例中發(fā)生。例如，Redondo-Lopez等(1990)，Sex.Transm.Dis.17(1):51-53報導(dǎo)發(fā)現(xiàn)在具有復(fù)發(fā)癥狀的35位患者中，有癥狀的陰道炎的132次發(fā)作過程中，15％涉及混合型BV/VVC感染。

在另一種研究中，F(xiàn)erris等(2002)，Obstet.Gynecol.99(3):419-425報導(dǎo)在95位即將治療其自身的VVC的女性中，證實有34％存在單獨的VVC，19％存在單獨的BV，而19％具有混合型BV/VVC感染。

一個顯著性的問題在于這類混合型感染處于診斷標準以下，并且如同對單獨的真菌或細菌感染一樣，可以進行自我療法或開據(jù)處方治療。真菌，諸如白色念珠菌和細菌，諸如陰道加德納氏菌為機會致病菌，因此，就除去混合型感染之一而言可能導(dǎo)致另一種的快速種群生長。因此，例如僅使用抗真菌劑，諸如布康唑局部治療的混合型BV/VVC感染可能快速變成嚴重性的BV感染，然后需要隨訪進行作為另一種局部施用或全身(例如口服抗生素)療法的抗菌治療。這類誤診所涉及的可能是非輕微的，尤其是考慮到如果不進行治療，可能導(dǎo)致BV的嚴重性疾患。

因此，本領(lǐng)域中對便利和有效地治療BV和混合型BV/VVC感染的藥劑和方法存在需求。

Riley等的美國專利US4,551,148提出了用于陰道遞藥的控釋系統(tǒng)，其包含具有非類脂內(nèi)相和類脂外相的單胞。活性劑至少存在于內(nèi)相中。

Riley的美國專利US5,266,329中提出了具有以甲硝唑為典型的抗真菌藥咪唑作為活性劑的這類陰道遞藥系統(tǒng)。