[發明專利]毒蕈堿性受體拮抗劑

無效

• 申請號: 200680052938.1
• 申請日: 2006-12-21
• 公開（公告）號: CN101379040A
• 公開（公告）日: 2009-03-04
• 發明（設計）人: N·庫馬;J·考爾;V·P·帕勒;B·巴塔;S·金達爾;A·庫格;S·古普塔;A·雷;S·馬爾豪特拉;R·K·施魯瑪拉
• 申請（專利權）人: 蘭貝克賽實驗室有限公司
• 主分類號: C07D233/14
• 分類號: C07D233/14;C07D233/60;C07D233/61;C07D401/12;A61K31/4164;A61K31/4439;A61P1/00;A61P11/00;A61P13/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 陳文青

1.一種具有式I所示結構的化合物及其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑合物、對映異構體、非對映異構體、多晶型物或N氧化物：

式I

式中：

當G是-OH時代表單鍵，當G是-O時代表雙鍵；

R₁和R₂獨立地選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環基烷基或雜芳基烷基；

R₃選自：氫、羥基、烷氧基、烯氧基或炔氧基；

X選自：氧、-NH、-NR(其中R是烷基、烯基、烯基、炔基或芳基)、硫或無原子；

Het是雜環基或雜芳基；和

n是1-6的整數，

限制條件是：當R₁和R₂是苯基、R₃是羥基、X不是原子時，Het不能是飽和的雜環基。

2.一種選自下組的化合物：

2-環戊基-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(1號化合物)；

環己基(羥基)(4-甲基苯基)乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(2號化合物)；

2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(3號化合物)；

2-環丁基-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(4號化合物)；

2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]乙酰胺(5號化合物)；

2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(6號化合物)；

2-環己基-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(7號化合物)；

2-環戊基-2-羥基-N-[2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(8號化合物)；

2-環己基-2-羥基-N-[2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(9號化合物)；

2-羥基-N-[2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(10號化合物)；

2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-[2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(11號化合物)；

2-羥基-N-[2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(12號化合物)；

環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(13號化合物)；

(2R)-環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(14號化合物)；

1-環戊基-1-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酮(15號化合物)；

(2R)-2-環戊基-2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(16號化合物)；

2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(17號化合物)；

2-環戊基-2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(18號化合物)；

2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基-2-吡啶-3-基乙酰胺(19號化合物)；

2-環己基-2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(20號化合物)；

2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(21號化合物)；

2-環戊基-2-(4-氟苯基)-2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]乙酰胺(22號化合物)；

2-環丁基-2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(23號化合物)；

2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(24號化合物)；

3，3，3-三氟-2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)丙酰胺(25號化合物)；

N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(26號化合物)；

2-環戊基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(27號化合物)；

2-環戊基-2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(28號化合物)；

2-環己基-2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(29號化合物)；

2-羥基-N-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)-2-苯基乙酰胺(30號化合物)；

2-環戊基-2-羥基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(31號化合物)；

2-環己基-2-羥基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(32號化合物)；

2-環戊基-2-羥基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(33號化合物)；

2-環己基-2-羥基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(34號化合物)；

(2R)-2-(3，3-二氟環戊基)-2-羥基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(35號化合物)；

2-環戊基-2-羥基-N-甲基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(36號化合物)；

2-環己基-2-羥基-N-甲基-N-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙基]-2-苯基乙酰胺(37號化合物)；

2-環戊基-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(38號化合物)；

2-環戊基-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺(39號化合物)；

N-[2-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-環戊基-2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(40號化合物)；

2-環戊基-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(41號化合物)；

2-環己基-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(42號化合物)；

2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺(43號化合物)；

N-[2-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-環己基-2-羥基-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(44號化合物)；

N-[2-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)乙基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(45號化合物)；

環戊基(羥基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(46號化合物)；

環己基(羥基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(47號化合物)；

(2R)-環戊基(羥基)苯基乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(48號化合物)；

環戊基(羥基)(4-甲氧基苯基)乙酸1H-咪唑-1-基甲酯(49號化合物)；

1-環己基-1-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(50號化合物)；

1-環己基-1-羥基-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(51號化合物)；

1-環戊基-1-羥基-3-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(52號化合物)；

1-環己基-1-羥基-3-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(53號化合物)；

1-環己基-1-羥基-3-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)-1-苯基丙酮(54號化合物)；

1-環戊基-1-羥基-1-(4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-1-基)丙酮(55號化合物)

1-環戊基-1-羥基-3-(1H-咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)丙酮(56號化合物)；

2-環己基-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(57號化合物)；

2-環戊基-2-羥基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(58號化合物)；

環戊基(苯基)乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(59號化合物)；

環己基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(60號化合物)；

環戊基(羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(61號化合物)；

(2R)-[(1R)-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(62號化合物)；

2R-2-(1S或1R)(3，3-二氟環己基)(羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(63號化合物)；

環己基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(64號化合物)；

環戊基(羥基)苯基乙酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯(65號化合物)；

(2R)-[(1S)-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(66號化合物)；

環己基(羥基)苯基乙酸2-(1H-咪唑-1-基)乙酯(67號化合物)；

環戊基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(68號化合物)；

(2R)-[(1R)-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(69號化合物)；

環庚基(羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(70號化合物)；

環庚基(羥基)苯基乙酸2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙酯(71號化合物)；

溴化3-芐基-1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-1H-咪唑-3-鎓(72號化合物)；

溴化3-芐基-1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-異丙基-1H-咪唑-3-鎓(73號化合物)；

溴化3-芐基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-異丙基-1H-咪唑-3-鎓(74號化合物)；

溴化3-(4-溴芐基)-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-異丙基-1H-咪唑-3-鎓(75號化合物)；

溴化3-芐基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(76號化合物)；

溴化3-(4-溴芐基)-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(77號化合物)；

溴化3-(4-氟芐基-1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(78號化合物)；

溴化3-芐基-1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(79號化合物)；

溴化3-(4-溴芐基)-1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(80號化合物)；

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}oxy)乙基]-2-異丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(81號化合物)；

溴化1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-3-(4-氟芐基)-2-異丙基-1H-咪唑-3-鎓(82號化合物)；

碘化1-(2-{[2-環己基-2-羥基-2-苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(83號化合物)；

碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(84號化合物)；

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(85號化合物)；

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(86號化合物)；

碘化1-(2-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(87號化合物)；

碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(88號化合物)；

碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(89號化合物)；

碘化1-(2-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氨基}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(90號化合物)；

碘化1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(91號化合物)；

碘化1-(2-{[環庚基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2-異丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(92號化合物)；

碘化1-[2-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)乙基]-2-異丙基-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(93號化合物)；

碘化1-(3-{[(2R)-2-(3，3-二氟環戊基)-2-羥基-2-苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(94號化合物)；

碘化1-(3-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(95號化合物)；

碘化1-(3-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(96號化合物)；

碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓(97號化合物)；

碘化1-(3-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基](甲基)氨基}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(98號化合物)；

碘化1-(3-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基]氧}丙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(99號化合物)；

碘化1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(100號化合物)；

溴化3-芐基-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(101號化合物)；

溴化3-(4-溴芐基)-1-[3-({(2R)-2-[(1S)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(102號化合物)；

碘化1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(103號化合物)；

溴化3-芐基-1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(104號化合物)；

溴化3-(4-溴芐基)-1-[3-({(2R)-2-[(1R)-3，3-二氟環戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(105號化合物)；

溴化1-[3-({(2R)-2-[(1S或1R)-3，3-二氟環己基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(106號化合物)；

溴化3-芐基-1-[3-({(2R)-2-[(1R或1S)-3，3-二氟環己基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(107號化合物)；

溴化3-(4-溴芐基)-1-[3-({(2R)-2-[(1R或1S)-3，3-二氟環己基]-2-羥基-2-苯基乙酰基}氧)丙基]-2-甲基-1H-咪唑-3-鎓(108號化合物)；

碘化1-(2-{[環戊基(羥基)苯基乙酰基](甲基)氨基}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(109號化合物)；

(2R)-[(1S)-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酯(110號化合物)；

碘化1-(2-{[環己基(羥基)苯基乙酰基]氧}乙基)-2，3-二甲基-1H-咪唑-3-鎓(111號化合物)；

(2R)-[(1S)-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(112號化合物)；和

(2R)-[(1R)-3，3-二氟環戊基](羥基)苯基乙酸2-(2-異丙基-1H-咪唑-1-基)乙酯(113號化合物)。