[發(fā)明專利]用于減少草酸鹽的組合物和方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680052904.2
• 申請日: 2006-12-15
• 公開（公告）號: CN101405022A
• 公開（公告）日: 2009-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李青山;H·賽德胡
• 申請（專利權(quán)）人: 奧克斯賽拉公司
• 主分類號: A61K38/46
• 分類號: A61K38/46;C12N9/10
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務(wù)所
• 代理人: 袁志明

相關(guān)申請

本申請要求享有于2005年12月16日提交的美國臨時專利申請 No.60/750,896的優(yōu)先權(quán)，將其全文并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含一種或多種草酸鹽降解酶的組合物，該組合物用 于將活性形式的酶遞送至胃部，在那里所述一種或多種草酸鹽降解酶 發(fā)揮它們的作用。因而，本發(fā)明提供了用于減少胃中的草酸鹽的手段。 本發(fā)明的組合物包含顆粒，該顆粒含有一種或多種包埋于第一聚合材 料中的草酸鹽降解酶，其中在相似的條件下于37℃的美國藥典(USP) 模擬胃液中孵育至少60分鐘時，所述包埋的酶保留的活性是從同一批 次獲得的所述一種或多種未包埋的游離酶的活性的至少兩倍。

背景技術(shù)

腎/尿路結(jié)石疾病(尿石癥)是全世界范圍的主要健康問題。大多 數(shù)與尿石癥有關(guān)的結(jié)石是由單獨的草酸鈣組成，或者由草酸鈣加上磷 酸鈣組成。其它疾病狀態(tài)也與過量的草酸鹽有關(guān)。這些包括外陰痛、 與終末期腎病有關(guān)的草酸鹽沉著癥、心臟傳導(dǎo)障礙、局限性回腸炎以 及其它腸道疾病狀態(tài)。

草酸和/或其鹽發(fā)現(xiàn)于多種食物中，并因而是人和動物膳食的許多 組分的成分。在食用了含有增加量的草酸的食物后可能會發(fā)生草酸鹽 吸收的增加。眾所周知，諸如菠菜和食用大黃之類的食物含有高含量 的草酸鹽，但是大多數(shù)其它食物和飲料也含有草酸鹽。因為草酸鹽存 在于如此多樣的食物中，因此草酸鹽含量低并且同時還可口的食物難 以配制出來。此外，依從低草酸鹽的膳食常常也是成問題的。

形成腎結(jié)石的風(fēng)險圍繞著大量目前尚未完全明白的因素。在西方 國家腎或尿路結(jié)石疾病發(fā)生多至12％的人群中，并且大約70％的這些 結(jié)石由草酸鈣或草酸鈣加上磷酸鈣組成。一些個體(例如患有諸如局 限性回腸炎、炎性腸病或脂肪痢之類的腸道疾病的患者以及已經(jīng)接受 了空腸回腸旁路術(shù)的患者)在其膳食中吸收了比其它個體更多的草酸 鹽。對于這些個體，草酸鹽尿石癥的發(fā)病率顯著增加。

發(fā)病率的提高是由于腎和尿液中草酸鹽水平的增加，并且這(在 人中最常見的高草酸鹽尿綜合征)被稱為腸原性高草酸鹽尿。草酸鹽 也是患有終末期腎病的患者的難題，并且近來顯示尿中的草酸鹽升高 也涉及到外陰前庭炎(外陰痛)。

已經(jīng)建議將含有降解草酸鹽的細菌的包腸溶衣的組合物用于降低 草酸鹽濃度。然而，包腸溶衣的組合物以完整的形式通過了胃(即包 衣是完整的)，因此在胃中沒有降解草酸鹽。因此，仍然需要開發(fā)這 樣的組合物，其能夠降解已存在于胃中的草酸鹽以便尤其能降解膳食 中的草酸鹽。此外，這類組合物適用于治療腸原性高草酸鹽尿和吸收 性高草酸鹽尿，例如導(dǎo)致復(fù)發(fā)性結(jié)石病的高草酸鹽尿。該治療的目的 是使患者具有正常的尿草酸鹽水平。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明概述

本發(fā)明包括用于治療和預(yù)防草酸鹽相關(guān)疾病的組合物和方法。本 發(fā)明的組合物包含減少草酸鹽的酶。本發(fā)明的方法包括施用該組合物 來治療或預(yù)防草酸鹽相關(guān)疾病，以及用于制備和施用這類組合物的方 法。本發(fā)明的組合物在胃液條件下(例如低的pH并且存在蛋白酶) 減少草酸鹽。本發(fā)明的組合物減少人和其它動物胃中的草酸鹽。該組 合物減少非系統(tǒng)性的草酸鹽，如胃腸道(特別是胃)中的草酸鹽，并 防止外源性草酸鹽(例如，來自食物)進入體循環(huán)中。

根據(jù)本發(fā)明的組合物包含顆粒，該顆粒含有一種或多種包埋于第 一聚合材料中的酶，其中在將包埋的酶和未包埋的(游離的)酶兩者 在37℃下于模擬胃液(84mM?HCl和3.2mg/ml胃蛋白酶，pH范圍 是1.0至4.0)中孵育至少60分鐘時，包埋的酶保留的活性是來自同 一批次的所述一種或多種未包埋的酶的至少兩倍。組合物包含可另外 被第二聚合材料包被的顆粒。組合物還可以包含可以交聯(lián)的聚合材料， 并且任選地，該交聯(lián)物可以被還原。在具體的實施方案中，第一聚合 材料是殼聚糖、藻酸鹽、果膠或透明質(zhì)酸。除了一種或多種酶和第一 聚合材料，顆粒組合物還可以包含一種或多種諸如pH調(diào)節(jié)劑、緩沖 劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、酶的輔助因子之類的添加劑或一種或 多種可藥用賦形劑例如充填劑、稀釋劑、載體等。