[發(fā)明專利]孟魯司特鈉的穩(wěn)定藥物制劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680052529.1
• 申請日: 2006-05-09
• 公開（公告）號: CN101365450A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設計）人: J·赫拉科夫斯基;R·特南戈策;G·博戈莫爾尼;Y·多利茨基
• 申請（專利權(quán)）人: 特瓦制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K9/20;A61K9/28;A61P11/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 段曉玲;付磊

相關申請

本申請要求2006年2月9日提交的美國臨時申請?zhí)?0/772,258的權(quán)益。

技術領域

本發(fā)明涉及穩(wěn)定的包含孟魯司特(montelukast)或其鹽的藥物組合物以及制備該組合物的方法。優(yōu)選地，所述鹽為鈉鹽。特別地，本發(fā)明涉及薄膜包衣片劑形式的藥物組合物以及咀嚼片劑。

背景技術

孟魯司特公知是一種可選的、具有口服活性的白三烯受體拮抗劑，其能抑制半胱氨酰白三烯CysLT₁受體。

孟魯司特鈉的化學名稱是[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環(huán)丙烷乙酸單鈉鹽。孟魯司特鈉鹽可由如下結(jié)構(gòu)通式表示：

在FDA的橙皮書(FDA’s?Orange?Book)中列出了與孟魯司特鈉有關的美國專利No.5,565,473(“473專利”)。該’473專利詳細描述了一大類由化學通式表示的白三烯拮抗劑如“平喘藥、抗變應性藥、抗炎藥和環(huán)狀保護藥劑”。見’473號專利第2欄1.3至第4欄1.4。孟魯司特為由上述通式表示的眾多化合物中的一種。’473號專利還涉及含有由上述通式表示的白三烯類拮抗劑的藥學組合物，該組合物還含有藥學上可接受的載體。見473號專利的第10、11欄，42-46。

目前，市場上可購得的孟魯司特鈉為Merck公司出售的商品名為的薄膜包衣片劑和咀嚼片劑。據(jù)報道，上述薄膜包衣片劑包含孟魯司特鈉和如下非活性成分：微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素納、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、二氧化鈦、氧化鐵紅、氧化鐵黃和卡那巴蠟。據(jù)報道，咀嚼片劑包含孟魯司特鈉和如下非活性成分：甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、氧化鐵紅、交聯(lián)羧甲基纖維素納、櫻桃香精、阿斯巴甜和硬脂酸鎂。參見Physicians′DeskReference，第59版(2005年)，第2141頁。

然而，在本領域內(nèi)仍需要改善孟魯司特組合物特別是其鈉鹽組合物的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個實施方案包含藥物學組合物，該組合物包含孟魯司特或其鹽以及藥學上可接受的賦形劑，該賦形劑選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、潤濕劑以及助流劑(glidant)中的至少一種，前提是上述藥學上可接受的賦形劑不是微晶纖維素，其中所述孟魯司特包含其相應的亞砜(sulfoxide)，而且在溫度約40℃、相對濕度約為75％的條件下儲存3個月后，相對于原孟魯司特初始量，其相應亞砜增加的量不超過1wt％。優(yōu)選地，在溫度約40℃、相對濕度約為75％的條件下儲存3個月后，相對于原孟魯司特初始量，其相應亞砜增加的量不超過0.5wt％。更為優(yōu)選地，在溫度40℃、相對濕度約為75％的條件下儲存3個月后，相對于原孟魯司特初始量，其相應亞砜增加的量不超過0.3wt％。最為優(yōu)選地，在溫度約40℃、相對濕度約為75％的條件下儲存3個月后，相對于原孟魯司特初始量，其相應亞砜增加的量不超過0.1wt％。

在本發(fā)明的另一實施方案中，上述藥物學組合物包含孟魯司特鈉。

在本發(fā)明的另一實施方案中，制備所述藥物組合物后即刻測量時，在該藥物組合物中相應亞砜的量不超過孟魯司特初始劑量的0.2wt％。

在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明所述的穩(wěn)定組合物包含固態(tài)藥物劑型。優(yōu)選地，該固態(tài)藥物劑型為薄膜包衣片劑或咀嚼片劑。

薄膜包衣片劑可以包含所述藥物組合物和包衣劑，條件是該包衣劑不是微晶纖維素。優(yōu)選地，所述薄膜包衣片劑包含孟魯司特鈉、乳糖單水合物、羥丙基纖維素、淀粉、羥乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂和包衣。該包衣可以由市售的用于制備包衣懸浮物如的粉末混合物制得。(由Colorcon出售)含有羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、二氧化鈦和氧化鐵。更為優(yōu)選地，上述薄膜包衣片劑包含約5wt％孟魯司特鈉、約62wt％乳糖、約2wt％羥丙基纖維素、約18wt％淀粉、約9wt％羥乙酸淀粉鈉、約1wt％硬脂酸鎂和約3wt％本領域的技術人員知道所述包衣可以由各成分制備得到，而無需購買預混合的制劑來制備。