[發明專利]抗病毒核苷

有效

• 申請號: 200680052364.8
• 申請日: 2006-11-29
• 公開（公告）號: CN101336247A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發明（設計）人: 千炳權;J·克拉克;K·薩爾曼;王培源
• 申請（專利權）人: 豪夫邁·羅氏有限公司;法莫賽特股份有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;A61K31/7068;A61P31/14
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司
• 代理人: 韋東

本發明提供作為丙肝病毒(HCV)RNA依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑的前藥的酰化核苷。口服給予時，這些化合物不難從胃腸道吸收并在血液中有效還原成母體核苷。這些前藥是RNA依賴性RNA病毒復制的抑制劑，它們可用作HCV?NS5B聚合酶的抑制劑，用作HCV復制抑制劑并可用于治療哺乳動物的丙型肝炎感染。?

本發明涉及作為HCV復制抑制劑的核苷前藥。具體地說，本發明涉及酰化嘧啶核苷化合物的應用，當口服給予所述核苷時，藥物吸收得到改善。?

丙型肝炎病毒是全世界主要的健康問題和慢性肝病的主要病因(Boyer，N等J.Hepatol.200032：98-112)。受HCV感染的患者具有患肝硬化以及隨后的肝細胞癌的風險，因此，HCV是肝臟移植的主要適應癥。?

根據世界衛生組織，全世界有超過2億個體受感染，其中每年至少3-4百萬人受感染。一旦被感染，約20％的人能清除病毒，但其余的人在其余生會攜帶HCV病毒。10％-20％的慢性感染個體最終會產生破壞肝臟的肝硬化或癌癥。該病毒疾病可通過受污染的血液和血制品、受污染的針頭經胃腸外傳播，或通過性途徑傳播以及可從受感染的母親或攜帶病毒的母親垂直地傳遞給她們的后代。現有的HCV感染的治療方法僅限于單用重組干擾素-α或聯用核苷類似物利巴韋林的免疫療法，因為快速產生耐藥性，其臨床益處有限。急需能有效抵御慢性HCV感染的改善治療劑。?

HCV已鑒定為黃病毒科(Flaviviridae)的一元，該科包括黃病毒屬(flaviviruses)、瘟病毒屬(pestiviruses)和包括丙肝病毒的丙型肝炎病毒屬(hepaciviruses)(Rice，C.M.，“黃病毒科：病毒及其復制”(Flaviviridae：Theviruses?and?their?replication)刊于《菲爾茲病毒學》(Fields?Virology))，Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.編，L-R出版社(Lippincott-RavenPublishers)，費城，賓夕法尼州，第30章，931-959，1996)。HCV是含有約?9.4kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。該病毒基因組由5’-非翻譯區(UTR)、編碼約3011個氨基酸的多蛋白前體的長開放讀框(ORF)和短的3’UTR構成。所述5’UTR是HCV基因組中保守性最高的部分，其對于多蛋白翻譯的啟動和控制至關重要。?

HCV的遺傳學分析已鑒定了顯示其DNA序列趨異度大于30％的6種主要基因型。各基因型含有一系列更緊密相關的亞型，這些亞型顯示的核苷酸序列趨異度為20-25％(Simmonds，P.2004?J.Gen.Virol.85：3173-88)。現已區分了超過30種亞型。在美國，約70％的受感染個體具有1a和1b型感染。1b型是亞洲最流行的亞型。(X.Forns和J.Bukh，Clinics?in?Liver?Disease?19993：693-716；J.Bukh等，Semin.Liv.Dis.199515：41-63)。不幸的是，1型感染對治療的耐受性高于2型或3型基因型(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，200013：223-235)。?

瘟病毒和丙型肝炎病毒的ORF的非結構蛋白部分的遺傳學組織和多蛋白加工非常相似。這些正鏈RNA病毒具有編碼病毒復制所需的所有病毒蛋白的一種大ORF。這些蛋白質表達為多蛋白，經細胞和病毒編碼的蛋白酶的共翻譯加工和翻譯后加工產生成熟的病毒蛋白。負責病毒基因組RNA復制的病毒蛋白大致位于羧基末端。三分之二的ORF稱為非結構(NS)蛋白。按照ORF的非結構蛋白編碼區的氨基末端向羧基末端的順序，瘟病毒和丙型肝炎病毒的成熟非結構(NS)蛋白由p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B構成。?

瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS蛋白具有相同的特定蛋白質功能的特征性序列結構域。例如，兩群病毒的NS3蛋白具有絲氨酸蛋白酶和解旋酶的特征性氨基酸序列基序(Gorbalenya等，Nature?1988333：22；Bazan和FletterickVirology?1989171：637-639；Gorbalenya等Nucleic?Acid?Res.198917.3889-3897)。類似地，瘟病毒和丙型肝炎病毒的NS5B蛋白具有RNA指導的RNA聚合酶的特征性基序(Koonin，E.V.和Dolja，V.V.Crit.Rev.Biochem.Molec.Biol.199328：375-430)。?