[發明專利]一種包含溶膠－凝膠組合物的生物活性物質輸送系統

有效

• 申請號: 200680052265.X
• 申請日: 2006-08-08
• 公開（公告）號: CN101336116A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發明（設計）人: 迪米特里奧斯·潘泰利迪斯;約翰·C·布拉夫曼;喬納森·羅特巴德;理查德·L·克萊恩
• 申請（專利權）人: 醫學技術設備公司;斯坦福大學
• 主分類號: A61L31/08
• 分類號: A61L31/08;A61L31/16;A61L31/14
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 李劍

相關申請的交叉引用

根據35?U.S.C.§119(e)，本申請要求于2006年2月2日遞交的美國臨 時專利申請60/764,941的優先權，并且本申請為2004年12月1日遞交的 國際專利申請PCT/US2004/040270的部分接續申請，該國際專利申請要求 于2004年2月18日遞交的美國臨時專利申請60/546,091的優先權，上述 專利申請通過引用全文插入本文。

技術領域

本發明涉及含有生物活性物質的自組裝的溶膠-凝膠組合物。具體地， 本發明涉及上述溶膠-凝膠組合物在可植入醫療器械中用作藥物庫，還涉及 上述溶膠-凝膠組合物用于改善有機和無機表面之間的粘合性的用途。

背景技術

“溶膠-凝膠”方法通常用于制作多孔材料，包括自組裝膜。溶膠是一 種液體溶液，其包含溶解在適當溶劑中的目標物質的膠體懸浮液。溶解前 驅體分子間的縮合反應導致在溶膠中形成各種結構(顆粒、支化鏈、線型 鏈等)。這些結構的尺寸、生長速率和形態取決于溶劑中的反應動力學， 而上述動力學又由諸如溶液濃度、存在的水量、溶劑的溫度和pH、溶劑 的攪拌作用的參數和其它參數來決定。在充足的時間下，縮合反應將導致 生長的顆粒或鏈團聚，直到最終形成凝膠。所述凝膠可以被視為為大量交 聯前驅體分子，其形成連續的、宏觀的固相，所述凝膠封裝了由剩余溶液 組成的連續液相。在溶膠-凝膠工藝的最后一步中，除去被封裝的溶劑(通 常通過干燥)，并使前驅體分子交聯(被稱為老化的工藝)，從而得到所 需固體。

材料的溶膠-凝膠合成方法相對于其它合成方法具有如下優點。所述優 點包括：加工條件溫和(低溫、低壓、中等pH)、原料廉價、無需真空 處理裝置或其它昂貴的裝置以及對所得結構具有較高的可控性，特別適合 于合成多孔材料。對于最終產物的形狀，基本上沒有限制，因為可以在凝 膠前以任何形式澆鑄液體溶膠，所述形式包括單塊、薄膜、纖維和微米尺 度的顆粒或納米尺度的顆粒。

可以多種不同方式控制溶膠-凝膠工藝中所制備的材料的孔隙率。在最 簡單的溶膠-凝膠工藝中，未將特定的成孔劑加入溶膠中，通過凝膠前前驅 體支化或團聚的量來決定最終固體的孔隙率。多孔溶膠-凝膠組合物的平均 孔尺寸、體積和表面積隨著溶膠-凝膠處理前的前驅體分子的尺寸而增大。

也可以在溶膠-凝膠工藝過程中通過溶劑中存在的額外材料來調控孔隙 率。當使用溶膠-凝膠工藝時，將犧牲成孔劑(具體為可以通過加熱或其它 方法容易除去的那些物質)摻入溶膠中通常被認為是一種得到多孔固體的 有效方法。過去，這些努力主要集中在用于微電子工藝的低介電常數(低 k)絕緣膜的制造。犧牲模板也可用于在利用溶膠-凝膠工藝形成無機材料 中成孔。犧牲模板通常為在溶液中能夠自組裝的兩親分子(即具有親水性 和親油性的那些分子)。這些兩親分子產生高度有序的結構，從而引導前 驅體分子圍繞該結構共組裝。一旦前驅體分子圍繞上述結構共組裝，則可 以將所述結構除去，從而留下負像孔穴。

圍繞模板輔助自組裝的溶膠-凝膠組合物的獨特性質進行了大量研究。 例如，1992年，Mobil?Oil?Corporation的研究團隊發現，表面活性分子 (短兩親分子)在可溶硅土的水溶液中自組裝，在硅土基材凝固后，可以 除去表面活性劑，從而得到具有六邊形蜂窩結構排列的均一介孔(介孔是 孔尺寸在約2nm至約50nm之間的孔)的材料(也被稱為“MCM- 41”)；參見US專利5,057,296和5,102,643，上述專利通過引用全文插 入本文。利用陽離子表面活性劑烷基三甲基季銨鹽和各種硅膠源(諸如硅 酸鈉、原硅酸四乙酯或硅凝膠)在水熱條件下合成MCM-41(Beck等， 1992，J.Am.Chem.Soc.114，10834)。可以通過使用不同的表面活性劑 或改變合成條件將MCM-41的孔尺寸在約1.6nm至約10nm之間進行調 節。目前，模板輔助介孔材料利用如下兩類自組裝兩親模板來制備：短分 子表面活性劑(參見Brinker等(Advanced?Materials?1999，11?No.7)和 Kresge等(Nature?Vol.359，1992年10月22日))和三嵌段共聚物(參 見US專利6,592,764，所述專利通過引用全文插入本文)。