[發(fā)明專利]聚合物組合物、涂層和裝置及其制備和使用方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680051976.5
• 申請日: 2006-12-01
• 公開（公告）號: CN101378792A
• 公開（公告）日: 2009-03-04
• 發(fā)明（設計）人: M·E·邁爾霍夫;車完軾;黃相烈;M·M·雷諾
• 申請（專利權）人: 密執(zhí)安大學評議會;密執(zhí)安危機關注顧問公司（MC3）
• 主分類號: A61L33/00
• 分類號: A61L33/00;A61L33/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;李連濤

關于聯(lián)邦政府資助的研究或開發(fā)的聲明

政府對在研究過程中部分地由國家健康研究院(NIH)支持進行的 本發(fā)明享有一定權利，資助號EB-000783和EB004527。

相關申請

本申請要求2005年12月2日遞交的美國臨時專利申請系列號 60/741,601的權益，該專利的全部公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。

背景

接觸血液并可植入的醫(yī)療裝置例如血管移植物、血管內(nèi)的導管、 冠狀動脈和血管支架、用于起搏器和除纖顫器電線的絕緣材料、體外 旁路回路和氧合器等由許多不同材料制造。這些材料與人血液和組織 的不相容性可使患者產(chǎn)生嚴重的并發(fā)癥，最后導致功能性裝置的失 效。此類裝置在血管中的植入可導致內(nèi)皮層的損壞及遍及植入物部位 的幾乎立即的炎癥反應。例如除了打開動脈粥樣硬化性阻塞的動脈 外，血管支架的放置在某些情況中可引起內(nèi)皮破裂、內(nèi)層破碎和有病 血管的中層切開。損傷后的三到七天內(nèi)，可能出現(xiàn)幾個過程，這些過 程包括粘連及嗜中性白細胞、單核細胞和淋巴細胞試圖破壞異物時的 募集和激活。

血液相容性的生物材料一般采用兩種方法之一開發(fā)。第一種方法 采用抑制血液-材料相互作用的化學表面部分。第二種方法試圖模擬沿 所有健康血管內(nèi)壁排列的天然內(nèi)皮細胞(EC)。內(nèi)皮細胞產(chǎn)生抑制血小 板功能和平滑肌細胞增殖的一氧化氮(NO)。包括此類性質(zhì)的材料對治 療循環(huán)疾病也可能是重要的。

提供可以在體內(nèi)產(chǎn)生一氧化氮和/或在醫(yī)療裝置中提供一氧化氮 的抗血栓形成性質(zhì)的材料，尤其是與醫(yī)療裝置一起使用的材料可能是 理想的。此類裝置例如可排除或使給予抗凝劑的需要降低到最小，這 些抗凝劑可能具有臨床風險例如出血過多。

概述

本發(fā)明公開部分地涉及能夠例如在體內(nèi)產(chǎn)生一氧化氮的組合物。 該組合物可包括硫?qū)倩锘衔锘虿糠郑⑶铱蛇€包括生物相容性基 質(zhì)。硫?qū)倩锘衔锇ㄟx自有機硒、有機碲、有機硫及其組合的那 些化合物。硫?qū)倩锘衔镆部梢允前ㄎ㈨诨蛄蛑兄辽僖环N或其 組合的酶。該組合物可還包括生物相容性基質(zhì)。

本文提供了用在可植入醫(yī)療裝置上的生物相容性抗血栓涂層，該 涂層包括誘導一氧化氮形成的硫?qū)倩锘衔铮患皳饺胨隽驅(qū)倩? 化合物的生物相容性基質(zhì)。生物相容性基質(zhì)可包括聚合物，該聚合物 例如可以是親水性的。在其他實施方案中，該基質(zhì)可包含包括羧基部 分、醛基部分或鹵化物部分中一種或多種的聚合物。在非限制性的實 例中，該基質(zhì)包括超過約0.6mmol/g的羧基部分。硫?qū)倩锘衔锟? 包括羧基和/或胺部分。

硫?qū)倩锘衔锟梢苑胖迷诨|(zhì)表面，和/或可以與該基質(zhì)例如聚 合物、多孔膜結(jié)構、纖維性基質(zhì)或熱解法二氧化硅共價結(jié)合。本文中 公開的涂層和基質(zhì)可還包括治療劑。

在實施方案中，所公開的涂層可還包括與基質(zhì)分開的層。例如該 基質(zhì)可包括第一種聚合物，而分開的層可包括第二種聚合物。該分開 的層可還包括治療劑。在實施方案中，第二種聚合物可以是親水性的。

也提供了與生物植入物聯(lián)合使用的組合物，該組合物包括與硫?qū)? 化物部分共價結(jié)合的基質(zhì)；其中該硫?qū)倩锊糠诌x自有機硒部分、有 機碲部分或其組合。

也提供了直接將一氧化氮釋放到有需要的患者的目標部位的方 法。一般而言，該方法包括將所公開的涂層和/或組合物直接植入到患 者的目標部位。

也提供了用本文中所公開的涂層和組合物實施方案涂覆的醫(yī)療 裝置。

附圖簡述

本發(fā)明公開的實施方案和實踐、其他實施方案及其特征和特性根 據(jù)接下來的描述、附圖和權利要求將是顯而易見的。

圖1描述了S-亞硝基硫醇(RSNO)和硒醇化合物之間的假設催化 循環(huán)；

圖2描述了示范性的有機硒化合物；

圖3描述了在0.5μm-25μm之間的SNAP(S-亞硝基-N-乙酰基-DL- 青霉胺(pencillamine))的各種濃度下，含有依布硒的RSNO傳感器的定 量響應；

圖4用圖表顯示了產(chǎn)生結(jié)合至SeCA表面的Chelex顆粒的一種可 能的反應機理；

圖5顯示SNAP通過SeCA-固定化Chelex顆粒分解；

圖6描述了硒胱胺在濾紙上的固定化；

圖7顯示NO從固定在0.5cm²濾紙上的SeCA的產(chǎn)生；

圖8顯示由Se-固定化濾紙產(chǎn)生NO；