[發(fā)明專利]用于治療輸尿管結石病的藥物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680051724.2
• 申請日: 2006-11-22
• 公開（公告）號: CN101336230A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發(fā)明（設計）人: 小林護;富山愛隆;小林久美
• 申請（專利權）人: 橘生藥品工業(yè)株式會社
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;A61K31/4045;A61P13/04;A61P13/12;A61P21/00;A61P25/04;A61P43/00
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 樊衛(wèi)民;郭國清

技術領域

本發(fā)明涉及用于治療輸尿管結石病的藥物組合物，該組合物包含 由如下通式表示的二氫吲哚衍生物或其可藥用的鹽等作為活性成分：

[化學式1]

在式中，R表示可以具有一個或多個鹵素原子、羥基、低級烷氧 基、羧基、低級烷氧基羰基、環(huán)烷基或芳基作為取代基的飽和或不飽 和脂族酰基；羥基烷基；脂族酰氧基烷基；具有低級烷氧基、羧基、 低級烷氧基羰基、芳基取代的低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、單或二(低 級烷基)取代的氨基甲酰基或氰基作為取代基的低級烷基；可以具有一 個或多個鹵素原子作為取代基的芳族酰基；呋喃甲酰基或吡啶基羰基； R¹表示氰基或氨基甲酰基；R²表示可以具有一個或多個鹵素原子、氰 基或芳基作為取代基的低級烷基。

更具體地，本發(fā)明涉及用于減輕由輸尿管結石引起的疼痛、促進 輸尿管結石排出、減輕腎盂積水或減少輸尿管鏡插入過程中的阻力等 的藥物組合物，其包括(-)-1-(3-羥丙基)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2，2，2-三氟乙 基)氧]苯基}氧)乙基]氨基}丙基)-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺(通用名： 西洛多辛(silodosin))或其可藥用的鹽等的等等作為活性成分。

背景技術

輸尿管結石病是指其中輸尿管內存在落入的腎石的病癥。主要癥 狀是絞痛、血尿、無尿、腎盂積水和腎盂腎炎(參見，例如，非專利文 獻1)。

輸尿管結石病的治療包括藥物治療如碎石藥和絞痛發(fā)作時的止痛 藥等，和手術治療如體外沖擊波碎石術(ESWL)、使用內鏡的碎石術等。 對于疼痛成為輸尿管結石病的主要癥狀，開據止痛藥和鎮(zhèn)痙藥。然而， 止痛藥是疼痛的臨時癥狀性治療，用該藥無法期望得到根治。而且， 鎮(zhèn)痙劑如抗膽堿能劑的效果不一定充分。因此，需要一種藥劑，其能 通過對輸尿管收縮的有效抑制作用，促進輸尿管結石排出并減輕疼痛。

關于α₁-腎上腺素受體(AR)，已知有α_1A、α_1B和α_1D亞型。由于在 人輸尿管平滑肌細胞上α_1D-AR的mRNA和蛋白質表達得比α_1A-AR和 α_1B-AR的mRNA和蛋白質多，所以認為α_1D-AR主要負責輸尿管收縮 功能(參見非專利文獻2)。而且，據報告α₁-AR拮抗劑鹽酸坦索羅新、 特拉唑嗪和多沙唑嗪在輸尿管結石患者中可有效消除結石和疼痛。認 為該效果是由對α_1D-AR的拮抗而產生的(參見非專利文獻3和4)。

α_1A-AR存在于前列腺內，而α_1D-AR大量存在于血管以及前列腺 中(參見非專利文獻5)。這兩種受體亞型參與收縮功能(參見非專利文獻 6)。事實上，已知在麻醉狗中，鹽酸坦索羅新比上述通式(I)表示的化合 物降血壓更強(參見非專利文獻7)。因此，認為使用鹽酸坦索羅新治療 輸尿管結石會產生心血管系統(tǒng)問題。

據報告，上述通式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽發(fā)揮選擇性 α_1A-AR阻斷作用(參見非專利文獻8)，對輸尿管平滑肌收縮具有抑制作 用，可以用作治療伴有良性前列腺增生等的排尿困難的藥劑(例如，參 見專利文獻1-4)。然而，尚不知道α_1A-AR阻斷作用與輸尿管結石之間 的任何關系。而且，也未曾知道、報告或提出這些化合物抑制輸尿管 收縮或可以用作治療輸尿管結石病的藥劑。

專利文獻1：日本專利公開H6-220015；

專利文獻2：國際公布號99-15202小冊子；

專利文獻3：國際公布號00-247998小冊子；

專利文獻4：國際公布號05-85195小冊子；

非專利文獻1：Hyojun?Hinyokikagaku(標準泌尿學)，第6版， Igakusyoin，May?15，2002，pp.229-237；

非專利文獻2：Neurourol?Urodyn，2005，Vol.24，pp.142-148；

非專利文獻3：J.Urol.，2003，Vol.170，pp.2202-2205；