[發明專利]利用mTOR抑制劑治療神經內分泌腫瘤

有效

• 申請號: 200680051365.0
• 申請日: 2006-11-20
• 公開（公告）號: CN101360496A
• 公開（公告）日: 2009-02-04
• 發明（設計）人: P·W·馬克斯;D·勒布沃爾
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/436
• 分類號: A61K31/436;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;安佩東

本發明涉及有機化合物，特別是涉及mTOR抑制劑在神經內分泌腫瘤 治療中的用途。

本文中所用的mTOR抑制劑是靶向于細胞內mTOR(“雷帕霉素的哺 乳動物靶點”)的化合物。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(P13-激酶)相關激酶 族的成員。化合物雷帕霉素和其它mTOR抑制劑通過與其細胞內受體 FKBP12(FK506-結合蛋白12)形成復合物而抑制mTOR活性。mTOR通 過調節一些不同翻譯蛋白的磷酸化狀態而調節特定mRNA的翻譯，所述翻 譯蛋白主要是4E-PB1、P70S6K(p70S6激酶1)和eEF2。

雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產生的下式的已知的大環內酯抗生素

其它mTOR抑制劑包括雷帕霉素衍生物，例如包括在第40和/或16 和/或32位被取代的雷帕霉素。

其它mTOR抑制劑的實例包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如 40-O-羥基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-(2-羥基)-乙基-雷帕霉素(依維 莫司)，

在40位上被雜環基取代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四唑基)-雷帕 霉素(也被稱為ABT578)，

32-脫氧-雷帕霉素衍生物和32-羥基-雷帕霉素衍生物，如32-脫氧-雷帕 霉素，

16-O-取代的雷帕霉素衍生物如16-戊-2-炔氧基-32-脫氧-雷帕霉素、16- 戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素或16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫 -40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，

在40位氧上被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羥基-2-(羥基-甲 基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也被稱為CCI779或特羅莫司(temsirolimus))，

如WO9802441或WO0114387中公開的雷帕霉素衍生物(有時也被稱 為雷帕霉素類似物(rapalogs))，例如包括AP23573，如40-O-二甲基氧膦基 -雷帕霉素，

以百利莫司(biolimus)(百利莫司A9)的名稱公開的化合物，包括 40-O-(2-乙氧基)乙基-雷帕霉素，和以TAFA-93、AP23464、AP23675或 AP23841的名稱公開的化合物；或

mTOR抑制劑，例如在WO2004101583、WO9205179、WO9402136、 WO9402385和WO9613273中公開的化合物。

優選的mTOR抑制劑包括

雷帕霉素，和/或

40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或

32-脫氧-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32-脫氧-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或

40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也被稱為CCI779) 和/或

40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被稱為ABT578)，和/或

所謂的雷帕霉素類似物，例如在WO9802441、WO0114387和 WO0364383中公開的化合物、AP23573、AP23464、AP23675或AP23841， 例如AP23573，和/或

以TAFA-93的名稱公開的化合物，和/或

以百利莫司的名稱公開的化合物。

mTOR抑制劑更優選地選自

雷帕霉素，和/或

40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或

32-脫氧-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32-脫氧-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-雷帕霉素，和/或

16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素，和/或

40-[3-羥基-2-(羥基-甲基)-2-甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也被稱為CCI779) 和/或

40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也被稱為ABT578)，和/或

AP23573，