[發明專利]三嗪衍生物在制備具有愈合或血管生成作用的藥物中的用途

無效

• 申請號: 200680050807.X
• 申請日: 2006-12-18
• 公開（公告）號: CN101355931A
• 公開（公告）日: 2009-01-28
• 發明（設計）人: G·穆瓦內;D·克拉沃
• 申請（專利權）人: 默克專利有限公司
• 主分類號: A61K31/166
• 分類號: A61K31/166;A61K47/44;A61K47/38;A61K47/14;A61K47/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;賈士聰

技術領域

本發明特別涉及三嗪衍生物或所述的其藥學上可接受的鹽在制備具有愈合(cicatrising)和/或血管生成(angiogenic)作用的藥物中的用途。

背景技術

不同類型組織的創傷或相關損傷的愈合一般取決于新的上皮、內皮和結締組織的增殖。其因此包括一系列相互協調的細胞和分子事件。其可被伴隨某些長期疾病如靜脈功能不全、動脈炎、糖尿病以及甚至某些治療的代謝中斷所阻礙或改變。

血管生成(由先前存在的血管網絡形成新血管)對于任何組織的生長而言都是必需的。它尤其于受損組織愈合期間發生在受損組織中。眾所周知的是，血管生成的破壞與許多涉及血管形成失調的疾病的發生有關。許多文獻數據顯示例如在糖尿病的情況下潰瘍的出現與血管生成抑制之間存在密切關系。此外，有充分證據證明構成外周循環血管的內皮細胞是由高血糖誘發的許多損傷靶標之一(糖尿病性微血管病)。藥品市場目前提供了許多推薦用于創傷愈合的局部制劑。實際上，它們的作用源于構成它們并賦予它們一定程度的愈合特性的各種產品的互補性。它們利用抗菌敷料保護創傷不受周圍介質的影響。它們刺激血管形成的發生并調控表皮形成。這些局部用藥物形式主要由其中加入了酸(水楊酸、苯甲酸或蘋果酸)、無機物(氧化鋅或二氧化鈦)或鹵化物(淀粉碘化物)的脂類混合物(羊毛脂、礦脂或甘油等)組成。

某些制劑還含有膠原、纖維蛋白原、血清酶促蛋白水解物(氨基酸的補給物)或者作為替代選擇地維生素(維生素A)或激素(醋酸4-氯睪酮)。

還存在香膏劑(pomade)(Laboratoires?Syntex的Madecasoltulgras)，其愈合作用來自所加入的由植物積雪草(Centella?asiatica)的根提取得到的三種三萜的混合物(TCEA)。

這些化合物通過刺激膠原和葡萄糖胺聚糖(glycosaminoglycans)的生物合成來發揮它們的特性。但是，這些提取物還會在患者中引起接觸性變態反應。

已知糖尿病的并發癥之一是出現皮膚疾病，如潰瘍(或者甚至是潰瘍性壞死型皮血管炎)或穿孔性皮炎，它們是用于治療糖尿病的常規藥物所無法控制或治療的。

發明內容

先前在FR?2?804?113和WO?01/55122中已經描述了式(I)的三嗪類的降血糖特性和源自式(I)的三嗪類的制備物。

出乎意料的是，申請人現已證明這些化合物或其藥學上可接受的鹽也具有愈合和/或血管生成作用。

更具體地，本發明涉及以下通式(I)的衍生物在制備具有愈合和/或血管生成作用的藥物中的用途：

其中：

R1、R2、R3和R4獨立地選自以下基團：

-H，

-(C1-C20)烷基，其任選被鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)環烷基取代，

-(C2-C20)鏈烯基，其任選被鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C2-C20)炔基，其任選被鹵素、(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C3-C8)環烷基，其任選被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-雜(C3-C8)環烷基，其具有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且任選被(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基取代，

-(C6-C14)芳基(C1-C20)烷基，其任選被氨基、羥基、硫代(thio)、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-(C6-C14)芳基，其任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，

-(C1-C13)雜芳基，其具有一個或多個選自N、O和S的雜原子并且任選被氨基、羥基、硫代、鹵素、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基、(C1-C5)烷硫基、(C1-C5)烷基氨基、(C6-C14)芳氧基、(C6-C14)芳基(C1-C5)烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、羧甲基或羧乙基取代，