[發(fā)明專利]利用補體途徑抑制劑治療眼部疾病

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680050481.0
• 申請日: 2006-11-04
• 公開（公告）號: CN101355956A
• 公開（公告）日: 2009-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 賽克·常·馮;姚正斌
• 申請（專利權(quán)）人: 健泰科生物技術(shù)公司
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00;C07K17/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 陶貽豐;鄭霞

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及對患有補體活化相關(guān)眼部病癥和疾病如老年性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者進行補體途徑抑制特別是D因子的抑制。

發(fā)明背景

黃斑退變是用來描述一類眼病的臨床術(shù)語，其特征是進行性中心視力損失，這種損失與布魯赫膜(Bruch’s?membrane)、脈絡(luò)膜、神經(jīng)視網(wǎng)膜和/或視網(wǎng)膜色素上皮異常有關(guān)。黃斑位于視網(wǎng)膜中央，直徑約為1/3-1/2厘米。由于具有更高的視錐細胞密度，黃斑可產(chǎn)生精細視覺，尤其是黃斑中心(中心凹)。血管、神經(jīng)節(jié)細胞、內(nèi)核層及細胞和網(wǎng)織層都分布于視錐細胞的側(cè)部(而不與其重疊)，因此光線可更直接地到達視錐細胞。視網(wǎng)膜下面是脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜色素上皮(PE)，脈絡(luò)膜是嵌于纖維組織中的大量血管的集合，視網(wǎng)膜色素上皮覆蓋于脈絡(luò)膜之上。脈絡(luò)膜血管為視網(wǎng)膜(特別是其視覺細胞)提供營養(yǎng)。脈絡(luò)膜和PE位于眼后部。

構(gòu)成視網(wǎng)膜色素上皮的視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞產(chǎn)生、儲存并運輸很多與光感受器的正常功能和存活有關(guān)的因子。這些多功能細胞將代謝物從它們的血液供應(yīng)處——眼的脈絡(luò)膜毛細血管運送給光感受器。RPE也具有巨噬細胞的功能，可吞噬在正常細胞生理過程中所產(chǎn)生的視桿細胞和視錐細胞外段的尖部。各種離子、蛋白和水穿梭于RPE細胞和光感受器間隙區(qū)域，這些分子最終將影響光感受器的代謝和活性。

老年性黃斑變性(AMD)是最常見的黃斑病變，這種疾病通常與中心視野視敏度的進行性損失、色彩視覺的變化及異常的暗適應(yīng)性和敏感性相關(guān)聯(lián)。AMD的臨床表現(xiàn)主要有干性或萎縮性和濕性或滲出性兩種。干性與中心視網(wǎng)膜或黃斑的萎縮性細胞死亡有關(guān)，中心視網(wǎng)膜或黃斑是諸如閱讀、駕車或臉部識別等活動中使用的精細視覺所需要的。約有10-20％的干性AMD患者將發(fā)展為第二型的AMD，即濕性AMD。

濕性(新生血管性/滲出性)AMD由視網(wǎng)膜后黃斑下血管異常增生及血管滲漏引起，導(dǎo)致視網(wǎng)膜異位、出血和疤痕形成。這種病變在數(shù)月至數(shù)年內(nèi)將導(dǎo)致病人視力退化。不過病人也可能迅速失明。所有的濕性病變均源自晚期干性病變。AMD致盲病例的85％都是濕性病變引起。在濕性AMD中，由于血管出現(xiàn)液體及血液外滲，形成了破壞中心視網(wǎng)膜的疤痕組織。

形成兩種形式AMD的最重要的風險因素是老齡化和視網(wǎng)膜色素上皮后的脈絡(luò)膜小疣沉積及異常胞外沉積。脈絡(luò)膜小疣引起RPE單層的側(cè)向拉伸和RPE與其直接血管供應(yīng)處脈絡(luò)膜毛細血管的物理錯位。這種錯位產(chǎn)生物理屏障，其可阻礙代謝物和廢物在脈絡(luò)膜毛細血管與視網(wǎng)膜之間的正常擴散。脈絡(luò)膜小疣是與AMD相關(guān)的標志性沉積。脈絡(luò)膜小疣的生成涉及RPE功能障礙、光感受器外段消化不良及隨后的碎片積聚。脈絡(luò)膜小疣含有補體激活劑、抑制劑、活化特異性補體片段及包括膜攻擊復(fù)合物(MAC或C5b-9)的末端通路組分，其提示這些物質(zhì)的聚集可能通過補體級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生強大的白細胞趨化刺激(Killingsworth等，(2001)Exp?Eye?Res?73，887-96)。最近的研究已暗示在脈絡(luò)膜小疣的形成中的局部炎癥和補體級聯(lián)反應(yīng)的活化(Bok?D.Proc.Natl.Acad.Sci.(USA).2005；102：7053-4；Hageman?GS等，Prog.Retin?Eye?Res.2001；20：705-32；Anderson?DH等，Am?J?Ophthalmol.2002；134：411-431。Johnson?LV等，Exp?Eye?Res.2001；73：887-96)。

濕性AMD與脈絡(luò)膜血管新生(CNV)相關(guān)，是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程。雖然對脈絡(luò)膜新生血管形成的病理學(xué)并不清楚，但認為諸如炎癥、缺血及血管生成因子的局部生成這樣的因素是重要的。雖然已經(jīng)提示炎癥發(fā)揮作用，但對補體的作用還沒有進行探索。在小鼠模型中的初步研究表明CNV由補體活化引起(Bora?PS，J?Immunol.2005；174：491-497)。