[發明專利]用于治療指（趾）甲病的藥物組合物

無效

• 申請號: 200680050225.1
• 申請日: 2006-12-29
• 公開（公告）號: CN101351189A
• 公開（公告）日: 2009-01-21
• 發明（設計）人: 阿爾弗雷多·布魯諾;克里斯蒂安·弗賴;維爾納·亨里奇
• 申請（專利權）人: TLT醫學有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/137
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 章社杲;李丙林

本發明涉及一種通過施用(涂敷)一種藥物組合物來治愈、改 善或預防指(趾)甲病和非指(趾)甲病的方法，其中該藥物組合 物包含至少一種對治療所述疾病是治療活性的物質。

人指(趾)甲板厚、硬、密實，并且表現為對以能夠誘導治療 作用的量向下滲透到指甲床的藥物的阻擋層。指甲材料類似于皮膚 的角質層，來源于表皮，并且主要由硬角蛋白構成，其是高度二硫 化物交聯的，并且大約比角質層厚100倍。為了將治療有意義量的 藥物遞送到指甲板中并越過指甲板，指甲板對所使用的藥物的滲透 性必須通過化學或機械方法加以增強。

美國專利第6,231,875號描述了一種用于局部治療指甲和皮膚 病的方法。該專利涉及一種酸化組合物以及通過將一種酸化組合物 局部施用于指甲板以增大指甲板的滲透性的方法。美國專利第 5,972,317號描述了一種通過將指甲可透過組合物局部施用于指甲 板來治療患病指甲的方法，其中該組合物包含一種蛋白水解酶和藥 劑。美國專利第5,181,914號描述了一種用于人患病指甲及相鄰組 織的藥物治療裝置，其包含粘彈性膠墊(gel?pad)。

專利申請WO?2004084826描述了一種改善或預防指甲真菌感 染的方法。披露了以適合于日常殺真菌方案的一個涂層型和兩個涂 層型形式的組合物實施方案。優選的抗真菌指甲涂層組合物包括有 效殺真菌量的抗真菌劑、滲透增強量的基本上非揮發性的滲透增強 劑、成膜量的親水聚合物、以及藥學上可接受的揮發性載體。該組 合物提供了一種接觸易感真菌或真菌感染的指甲的基本上水溶性 殺真菌涂層。

根據WO?0211764，已經發現，指甲病如甲癬可以通過利用激 光在指甲板中形成一個或多個小孔(穿孔)、以及將含抗真菌的組 合物施用于指甲以便確保藥物充分滲透到指甲的較深層中并到達 指甲床而被成功治療。在該專利申請中描述的孔是指穿透80％至 100％指甲板的任何小孔或凹處。根據WO?03068197，不僅指甲病 而且其他疾病例如關節炎可通過利用激光在指甲板中形成一個或 多個小孔以及對該預處理指甲施用一種包含對所述疾病是治療活 性物質的組合物(其透過指甲并進入血流)而被治療。

本發明提供一種將治療活性物質遞送至指甲、指甲床或血液用 于它在相鄰組織或整個人體中的系統性再分布的改進方法。這種方 法，提供比現有技術方法更高的治療活性物質穿過指甲的滲透性， 因而導致更高的效力，包括：

a)對指甲施用一種包含治療活性物質的藥物組合物，和

b)利用保護層覆蓋該指甲，和

c)在再施用該藥物組合物和保護層之前，利用包含治療活性 物質的溶劑再溶解保護層。

藥物組合物可以是液體、半固體、溶液、凝膠、乳膏(霜劑) 或乳劑形式。考慮到藥物組合物要用于多種應用，例如每天一次或 兩次或者每周一次，在新施用之前，利用包含有與藥物組合物中相 同的治療活性物質或者另一種治療活性物質的溶劑對保護層進行 再溶解和部分清洗。藥物組合物中的溶劑能夠溶解保護層。在一種 優選實施方式中，溶劑和藥物組合物是相同的。

盡管本發明方法也在未處理指甲上發揮作用，但是最適用于預 處理的指甲，例如帶有如WO?0211764中所述利用近紅外脈沖激光 鉆成的等間隔的部分孔陣列。該孔陣列充當藥物組合物的儲存地 (倉庫)而隨后施用的保護層防止藥物組合物的揮發性溶劑揮發到 空氣中。以這種方式，充當治療活性物質的賦形劑的溶劑被迫滲透 到指甲的角蛋白組織中。另外，通過施用保護層，使活性物質在孔 上的沉淀最小化，藥物組合物被阻止流出孔并且灰塵和微生物例如 細菌被阻止進入這些孔。

在將藥物組合物給予至指甲之后，將連續的保護層置于任何處 理的指甲的外表面上。在根據WO?0211764的激光預處理指甲的情 況下，保護層還覆蓋孔。對于形成保護層有用的材料的實例包括但 不限于指甲油(nail?varnishes)、指甲拋光劑(nail?polishes)、指甲 漆(nail?lacquers)、成膜溶液或噴霧劑。這樣的組合物可以包含與 藥物組合物相同的治療活性物質或者另一種治療活性物質，或者它 們可以不包含治療活性物質。優選地，在保護層中包含與藥物組合 物中相同的活性物質。

根據本發明，在再施用藥物組合物和保護層之前，使用溶劑來 去除已有的保護層。這樣的溶劑在指甲板上可具有不同的功能，包 括：

-溶解先前施加的藥物組合物和保護層以允許施用新的劑量。