[發明專利]包含阿拉伯糖修飾的核苷酸的小干擾核糖核酸雙螺旋

無效

• 申請號: 200680050122.5
• 申請日: 2006-10-26
• 公開（公告）號: CN101351231A
• 公開（公告）日: 2009-01-21
• 發明（設計）人: M·達姆哈;N·費拉里
• 申請（專利權）人: 托皮根藥品公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/713;A61P31/12;C07H21/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;劉玥

技術領域

本發明大體而言涉及含有至少一個阿拉伯糖修飾的核苷酸的小 干擾RNA雙螺旋(siRNA)，以及小干擾2’-脫氧-2’-氟阿拉伯糖核 酸：RNA雜合體，用于下調基因表達。

背景技術

正在發展用以核酸為基礎的分子(nucleic?acid-based?molecule)來 使基因表達沉默的多種策略[Stephenson，M.L.&?Zamecnik，P.C. Inhibition?of?Rous?sarcoma?viral?RNA?translation?by?a?specific oligodeoxynucleotide(特異性寡脫氧核苷酸對Rous肉瘤病毒RNA 翻譯的抑制).Proc.Natl.Acad.Sci.USA?74，4370-4373(1977)； Opalinska，J.B.&?Gewirtz，A.M.Nucleic-acid?therapeutics：basic principles?and?recent?applications(核酸治療：基本原理和最新應用). Nature?Rev.1(July)，1-10(2002)]。在這些策略中，使用核酶、脫氧 核酶以及反義寡核苷酸(諸如嵌合RNA-DNA(有縫聚合體(gapmer))) 或硫代磷酸酯DNA的雜合驅動“反義”策略最受關注并且是很多綜 述的主題[Stull，R.A.&?Szoka，F.C.Antigene，ribozyme?and aptamer?nucleic?acid?drugs：progress?and?prospects(抗原、核酶和適 體核酸藥物：發展與展望).Pharmaceutical?Res.12，465-483(1995)； Uhlmann?E.and?Peyman，A.Antisense?oligonucleotides：a?new therapeutic?principle(反義寡核苷酸：一種新的治療原理).Chem. Rev.90，544-584(1990)]。近來，轉錄后基因沉默或RNA干擾(RNAi) 已逐漸成為這些更為經典方法的令人振奮的有潛力的替代方法 [Elbashir，S.M，Lendeckel，W.&?Tuschl，T.RNA?interference?is mediated?by?21-and?22-nucleotide?RNAs(RNA干擾由21-和22-核苷 酸RNA介導).Genes?Dev.15，188-200(2001)；Caplen，N.J.等人 Specific?inhibition?of?gene?expression?by?small?dsRNAs?in invertebrate?and?vertebrate?systems(無脊椎動物和脊椎動物體系中 小dsRNA對基因表達的特異性抑制).Proc.Natl.Acad.Sci.USA?98， 9742-9747(2001)；Nishikura，K.A?short?primer?on?RNAi： RNA-directed?RNA?polymerase?acts?as?a?key?catalyst(RNAi：RNA-指 導的RNA聚合酶上的短引物用作關鍵催化劑).Cell?107，415-418 (2001)；Tuschl，T.Expanding?small?RNA?interference(擴大小RNA 干擾).Nature?Biotechnol.?20，446-448(2002)；Mittal，V.Improving the?efficiency?of?RNA?interference?in?mammals(提高哺乳動物中 RNA干擾效率).Nature?Rev.5，355-365(2004)；Nykanen?A.，Haley， B.&?Zamore，P.D.ATP?requirements?and?small?interfering?RNA structure?in?the?RNA?interference?pathway(RNA干擾途徑中的ATP 需求和小干擾RNA結構).Cell?107，309-321(2001)]。有很多描述這種 方法使酵母菌至哺乳動物的生物中基因沉默的效用的報導[Yu，J.Y.， S.L.DeRuiter和D.L.Turner，RNA?interference?by?expression?of short-interfering?RNAs?and?hairpin?RNAs?in?mammalian?cells(短-干 擾RNA和發夾RNA在哺乳動物細胞中的表達導致的RNA干擾). Proc.Natl.Acad.Sci.USA?99，6047(2002)；Donze，O.和D.Picard， RNA?interference?in?mammalian?cells?using?siRNAs?synthesized?with T7?RNA?polymerase(用T7聚合酶合成的siRNA在哺乳動物細胞中進 行RNA干擾).Nucleic?Acids?Res.30，e46(2002)；Sui，G.，C.Soohoo，B. Affar?el等人，A?DNA?vector-based?RNAi?technology?to?suppress?gene expression?in?mammalian?cells(一種抑制哺乳動物細胞中基因表達的 以DNA載體為基礎的RNAi技術).Proc.Natl.Acad.Sci.USA?99， 5515(2002)；Paddison，P.J.，A.A.Caudy，E.Bernstein等人，Short hairpin?RNAs(shRNAs)?induce?sequence-specific?silencing?in mammalian?cells(短發夾RNA(shRNA)誘導哺乳動物細胞中序列特異 性沉默).Genes?Dev.16，948(2002)]。