[發明專利]3－(4－{[4－(4－{[3－(3, 3－二甲基－1－哌啶基)丙基]氧基}苯基)－1－哌啶基]羰基}－1－萘基)丙酸或丙烯酸作為H1和H3受體拮抗劑用于治療炎性和/或過敏性疾病

無效

• 申請號: 200680048106.2
• 申請日: 2006-12-19
• 公開（公告）號: CN101341146A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: S·T·霍奇森;P·A·普羅科皮奧寧;M·V·維納德·布魯加羅拉斯
• 申請（專利權）人: 葛蘭素集團有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4545;A61P37/08;A61P11/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 陳文平

技術領域

本發明涉及化合物、其制備方法、包含該化合物的藥物組合物及 其治療各種疾病的用途，特別是呼吸道的炎性和/或過敏性疾病。

背景技術

過敏性鼻炎、肺部炎癥和充血是通常與其它疾病如哮喘、慢性阻 塞性肺疾病(COPD)、季節性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎相關 的醫學狀態。一般，這些狀態至少部分是由與各種細胞(特別是肥大 細胞)的組胺釋放有關的炎癥介導的。

過敏性鼻炎，也稱作“枯草熱”，影響了全世界大部分的人群。 存在兩種類型的過敏性鼻炎，季節性的和常年性的。季節性過敏性鼻 炎的臨床癥狀通常包括鼻癢和刺激，噴嚏及通常伴隨著鼻塞的流涕。 常年性過敏性鼻炎的臨床癥狀相似，但鼻堵塞更突出。兩者中任一類 型的過敏性鼻炎都可以引起其它癥狀，如喉和/或眼癢，淚溢和眼周圍 的水腫。過敏性鼻炎的癥狀在強度上可以從麻煩不便到消耗性不等。

過敏性鼻炎和其它的過敏狀態與各種細胞類型的組織胺的釋放 有關，但特別是與肥大細胞有關。組織胺的生理效應典型地通過三種 受體亞型介導，稱為H1、H2和H3。H1受體廣泛分布于整個中樞神 經系統和外周，并且參與到失眠和急性炎癥中。H2受體介導響應于 組織胺的胃酸分泌。H3受體出現于中樞神經系統和外周的神經末端 梢，并介導神經遞質釋放的抑制[Hill等人，Pharmacol.Rev.， 49：253-278，(1997)]。最近發現了組胺受體家族的第四個成員，稱為 H4受體[Hough，Mol.Pharmacol.，59：415-419，(2001)]。雖然H4受體的 分布表現為局限于免疫和炎癥系統的細胞，該受體的生理作用還有待 研究。

血管和神經末梢中H1受體的激活是許多過敏性鼻炎癥狀的原 因，包括鼻癢、噴嚏和清鼻涕的產生。抗組胺化合物，例如選擇性 H1受體拮抗劑藥物如氯苯那敏(chlorphenyramine)和西替利嗪，在治 療與過敏性鼻炎相關的鼻癢、噴嚏和流涕方面是有效的，但對于鼻塞 癥狀無效[Aaronson，Ann.Allergy，67：541-547，(1991)]。因此H1受體 拮抗劑被與擬交感神經藥物如偽麻黃堿或羥甲唑啉聯用以治療過敏 性鼻炎的鼻塞癥狀。這些藥物被認為通過激活鼻粘膜中的β-腎上腺 素受體并增加血管的緊張度產生解充血作用。擬交感神經藥物治療鼻 塞的用途經常受到中樞神經系統刺激特性及它們對血壓和心率的作 用的限制。因此，沒有中樞神經系統和心血管系統效應的減輕鼻塞的 治療方法可以具有超過現有療法的優勢。

組織胺H3受體同時在中樞神經系統和外周神經末梢廣泛表達， 并介導神經遞質釋放的抑制。對分離的人大隱靜脈中的外周交感神經 進行體外電刺激導致去甲腎上腺素釋放的增加和平滑肌收縮，這可以 被組織胺H3受體激動劑抑制[Molderings等人， Naunyn-Schmiedeberg’s?Arch.Pharmacol.，346：46-50，(1992)；Valentine 等人，Eur.J.Pharmacol.，366：73-78，(1999)]。H3受體激動劑也抑制交 感神經激活對豬鼻粘膜中的血管緊張度的作用[Varty?&?Hey.，Eur.J. Pharmacol.，452：339-345，(2002)]。在體內，H3受體激動劑抑制由交 感神經激活產生的鼻腔氣道阻力的降低[Hey等人，Arzneim-Forsch Drug?Res.，48：881-888，(1998)]。人鼻粘膜中的組織胺H3受體的激活 抑制交感神經性血管收縮[Varty等人，Eur.J.Pharmacol.，484：83-89， (2004)]。另外，H3受體拮抗劑與組胺H1受體拮抗劑聯用顯示出逆轉 肥大細胞激活對鼻腔氣道阻力和鼻腔容量-鼻塞的指標-的作用 [Mcleod等人，Am.J.Phinol.，13：391-399，(1999)]，且進一步的表明H3 受體對組胺誘導的鼻堵塞起作用的證據由在正常人體受試者中進行 的組胺鼻激發研究提供[Taylor-Clark等人，Br.J.Pharmacol.，144， 867-874，(2005)]，雖然與此相關的H3機理可能是新的和沒有先例的。