[發明專利]爆裂小丸

無效

• 申請號: 200680047811.0
• 申請日: 2006-12-21
• 公開（公告）號: CN101340894A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: P·庫哈爾;P·斯韋特;J·希爾察
• 申請（專利權）人: 力奇制藥公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61P29/00;A61K31/415
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;張朔

????????????????????????發明領域

本發明屬于制藥技術領域，涉及崩解非常快速的藥物制劑。

更具體而言，本發明涉及爆裂小丸(bursting?pellets)的藥物制劑，所述 的爆裂小丸在丸芯中包含高劑量的在水中溶解性差的活性物質。活性物質 從丸芯中的釋放在數分鐘內發生。

????????????????????????發明背景

經常需要有安全和可方便施用的藥物制劑，其中活性成分立即釋放并 且治療作用迅速開始。

常規制劑通常是成本合算的，制備相對容易并且特別適于其效能劑量 可以容易地在胃腸道(＝GIT)中溶解的藥物。適于該制劑設計方法的化合物 包括高度可溶的藥物或者其劑量足夠小以允許在GIT中迅速和完全溶解的 高度有效但可溶性差的藥物。

對于需要高水平全身暴露以獲得臨床效能的水溶性差的化合物而言， 問題就出現了。

對于較高劑量的低水溶性藥物如核黃素而言，通過擠出/滾圓由水不溶 性果膠衍生物制備的崩解小丸已經顯示出優于微晶纖維素(＝MCC)小丸， 特別是在更快釋放方面(Tho?I.等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.，56(2003) 371-80)。其中不溶性聚合物膨脹，繼而小丸崩解。

在來自該領域的專利和科學文獻中找不到參考文獻來解決提供使高劑 量且同時水溶性差的活性物質迅速釋放的藥物制劑(特別是小丸形式)的問 題。

因此，本發明的目的是制備使高劑量且水溶性差的活性物質在數分鐘 內釋放的有效制劑。

????????????????????????發明概述

在第一方面，本發明涉及包含丸芯的藥物制劑，高劑量的在水中溶解 性差的活性物質可以從所述的丸芯中迅速釋放。

在另一方面，本發明涉及包含多個爆裂小丸的藥物制劑，所述爆裂小 丸包含至少一種水溶性差且效力低的活性藥物成分和其它藥用賦形劑，其 與溶出介質接觸后立即崩解。

在另一方面，本發明涉及與生理溶液、水或其它溶出介質接觸后在5 分鐘內、優選在2分鐘內且更優選在1分鐘內崩解形成混懸液的藥物制劑。

在另一方面，本發明涉及其中小丸的比表面積在0.5m²/g以上、優選在 1.0m²/g以上、更優選在1.5m²/g以上的藥物制劑。

在另一方面，本發明涉及包含丸芯的藥物制劑，所述的丸芯包含至少 一種選自以下各物質的賦形劑：膠凝聚合物、填充劑和表面活性劑。

在另一方面，本發明涉及制備這類藥物制劑的方法，該方法包括制備 用于丸芯的成分的混合物、用軟化水制粒、擠出和滾圓、干燥和裝入膠囊 或小藥囊中。

在另一方面，本發明涉及含有COX-2抑制劑、特別是塞來考昔或其可 藥用鹽的這類藥物制劑在治療骨關節炎、類風濕性關節炎或可用單獨的或 與其它活性成分組合的COX-2抑制劑治療的其它疾病或紊亂中的用途。

????????????????????????發明詳述

效力低的可溶性差的藥物(因此它們必須以高劑量施用)是設計立即釋 放制劑的巨大挑戰，因為使這類藥物在GIT中迅速且完全溶解是更困難的。 水溶性差和溶出速率慢常常導致吸收低且不穩定，尤其是對于治療指數窄 的化合物而言，這可導致意想不到的毒性或治療失敗。

根據生物藥劑學分類系統(BCS)，當最高的強度(劑量)可溶解于250mL 或更少的pH范圍為1.0-7.5的水性介質中時，藥物被認為是高度可溶的。否 則，藥物被認為是可溶性差。

當在以下條件下有不少于85％標示量的藥物在30分鐘內溶解時，立即 釋放的藥物產品被描述為迅速溶出產品：使用USP裝置I(籃式裝置)在 100rpm下或USP裝置II(槳式裝置)在50rpm下，在900mL體積的(i)不含酶的 胃液(SGF)USP；(ii)pH4.5緩沖液；和(iii)pH6.8緩沖液或不含酶的模擬腸 液(SIF)USP中。否則，藥物產品被認為是緩慢溶出產品。

如果活性藥物在最終劑型組合物中占有高百分數，則傳統的溶解度促 進方法的實現也受到限制。