[發(fā)明專利]類固醇的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性得到改善的外用制劑

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680047761.6
• 申請(qǐng)日: 2006-12-21
• 公開（公告）號(hào): CN101340916A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 竹前和久
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 興和株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/573
• 分類號(hào): A61K31/573;A61K9/06;A61K9/08;A61K9/10;A61K47/10;A61K47/12;A61P17/00;A61P43/00
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 吳娟;李平英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及在含有類固醇的外用制劑中使類固醇的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性得到改善、使用感良好的外用制劑。更詳細(xì)而言，涉及通過在含有類固醇的外用制劑中進(jìn)一步含有苯甲酸酯類局麻劑和羥基羧酸，使類固醇的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性得到改善、使用感良好的外用制劑。

背景技術(shù)

一直以來，具有類固醇骨架的化合物廣泛用作藥品的有效成分。例如，在由蟲叮咬伴隨的炎癥、皮炎等炎癥性皮膚疾病的治療中使用含有具抗炎作用的腎上腺皮質(zhì)類固醇的外用制劑。用于上述外用制劑的腎上腺皮質(zhì)類固醇的例子有氫化可的松或地塞米松等。另外，含有類固醇的外用制劑已知有：例如包含戊酸醋酸潑尼松龍和抗組胺藥的組合的皮膚外用劑(專利文獻(xiàn)1)等。但是，在以往所提供的含有類固醇的外用制劑中，類固醇的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性未必充分。

作為有關(guān)改善類固醇在制劑中的穩(wěn)定性的先進(jìn)技術(shù)，已知例如有：含有類固醇、甘油和極性油的皮膚外用劑(專利文獻(xiàn)2)；含有類固醇的泥敷劑，在其基質(zhì)中含有0.005～0.05重量％的類固醇作為有效成分、含有15重量％以下的克羅米通和表面活性劑作為穩(wěn)定化劑，上述克羅米通的混合量為上述類固醇的混合量的200～3000重量倍，并且上述表面活性劑的混合量為上述克羅米通的混合量的1/20～1/5重量倍(專利文獻(xiàn)3)；以及含有類固醇類抗炎藥和其穩(wěn)定化所需的有效量的丙烯酸聚合物的無水外用劑組合物(專利文獻(xiàn)4)。但是若混合極性油，則極性油和水有時(shí)會(huì)分離。另外，克羅米通有時(shí)會(huì)引起皮膚刺激，導(dǎo)致使用感惡化，因此并不優(yōu)選大量混合。另外，在無水外用劑組合物中，例如由于不含水，有時(shí)制劑的延展性差等、使用感不佳。

專利文獻(xiàn)1：日本特開2002-356430號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：日本特開2001-247463號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)3：日本特開2000-26299號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)4：日本特開2001-233772號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的問題

如上所述，在含有類固醇的外用制劑中，迄今為止還未發(fā)現(xiàn)類固醇的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性充分改善、且使用感良好的外用制劑。

本發(fā)明的目的在于提供在含有類固醇的外用制劑中類固醇的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性得到改善、使用感良好的外用制劑。

解決問題的方法

因此，本發(fā)明人等為了解決上述問題進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)：通過向外用制劑中進(jìn)一步混合苯甲酸酯類局麻劑和羥基羧酸，可得到外用制劑中類固醇的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性顯著改善、使用感良好的外用制劑，從而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明如下。

(1)外用制劑，該外用制劑是在含有類固醇的外用制劑中進(jìn)一步含有苯甲酸酯類局麻劑和羥基羧酸。

(2)(1)的外用制劑，其中類固醇為酯系類固醇。

(3)(1)或(2)的外用制劑，其中類固醇為醋酸地塞米松。

(4)(1)～(3)的外用制劑，其中苯甲酸酯類局麻劑為利多卡因。

(5)(1)～(4)的外用制劑，其中羥基羧酸為枸櫞酸或蘋果酸。

(6)(1)～(5)的外用制劑，其中進(jìn)一步含有抗組胺藥。

(7)(6)的外用制劑，其中抗組胺藥為鹽酸苯海拉明。

(8)(1)～(7)的外用制劑，其中進(jìn)一步含有低級(jí)醇。

(9)(1)～(8)的外用制劑，該外用制劑為液體制劑、霜?jiǎng)┗蚰z劑。

實(shí)施發(fā)明的最佳方式

在本發(fā)明中，類固醇并不限于具抗炎作用的類固醇(腎上腺皮質(zhì)類固醇)，只要能夠被苯甲酸酯類局麻劑和羥基羧酸穩(wěn)定化，包含能夠混合到外用制劑中的所有類固醇，本發(fā)明中優(yōu)選腎上腺皮質(zhì)類固醇。這種類固醇的具體例子有：氫化可的松、安西奈德、潑尼松龍、甲潑尼龍、二氟可龍、地塞米松、倍他米松、二氟拉松、二氟潑尼酯、曲安西龍、曲安奈德、哈西奈德、氟米松、布地奈德(budesonide)、莫米松、氟輕松、伏草隆(fluometuron)、氟氫縮松、阿氯米松、氯倍他索、地潑羅酮、倍氯米松、氯倍他松以及它們的酯、縮酮、縮醛和半縮醛衍生物等，但并不限于這些。

在本發(fā)明中，與有機(jī)酸形成酯的酯系類固醇具體優(yōu)選如：醋酸地塞米松、醋酸潑尼松龍、醋酸氫化可的松、戊酸倍他米松、戊酸醋酸潑尼松龍等；特別優(yōu)選醋酸地塞米松。在本發(fā)明中，類固醇可以單獨(dú)使用，也可以將兩種以上組合使用。

本發(fā)明的外用制劑具有以下有利的效果：即使對(duì)于類固醇中特別容易發(fā)生水解、穩(wěn)定性低的酯系類固醇也充分改善了其經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性。