[發(fā)明專利]新型K04－0144物質(zhì)及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680047679.3
• 申請日: 2006-05-16
• 公開（公告）號: CN101365798A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 供田洋;金容必;花木秀明;松本厚子;高橋洋子;大村智
• 申請（專利權(quán)）人: 社團(tuán)法人北里研究所
• 主分類號: C12P19/26
• 分類號: C12P19/26;C07H11/04;A61K31/7024;A61P31/04
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 羅菊華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及對包括甲氧西林(methicillin)抗性黃色葡萄球菌 (MRSA)在內(nèi)的細(xì)菌顯示出抗菌作用的K04-0144A物質(zhì)、K04-0144B物 質(zhì)和K04-0144C物質(zhì)，以及通過與作為抗菌劑使用的β-內(nèi)酰胺抗生物 質(zhì)并用來增強(qiáng)抗MRSA活性的K04-0144D物質(zhì)中的任意一種新型 K04-0144物質(zhì)，及其制備方法。

背景技術(shù)

黃色葡萄球菌是一種通常存在于人和動(dòng)物的皮膚、消化道內(nèi)等的 體表的革蘭氏陽性球菌，對健康人無害，但在如術(shù)后患者和新生兒、 高齡者這樣的免疫力降低的情況下發(fā)病，除了伴隨皮膚的切割和創(chuàng)傷 的膿癥等皮膚軟組織傳染病，甚至到肺炎、腹膜炎、敗血癥、髓膜炎 等各種重癥感染病之外，還引起由腸道毒和中毒性休克綜合癥毒素-1 等毒素產(chǎn)生而導(dǎo)致的食物中毒和休克綜合癥、腸炎等。重癥化的病例 并不少，最嚴(yán)重的情況下還存在導(dǎo)致死亡的病例。近年來，甲氧西林 抗性黃色葡萄球菌(MRSA)作為醫(yī)院內(nèi)感染的主要致病菌成為了社會(huì)問 題。這種病原菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素等各種藥物具有抗性，現(xiàn)在在 MRSA感染病的治療中，使用糖肽類的萬古霉素和氨基糖苷類的阿貝卡 星(Arbekacin)等抗生素。此外，也有近年來新開發(fā)的奎奴普汀/達(dá)福 普汀(quinupristin/dalfopristin)合劑和唑烷酮類抗生素利奈唑胺 (linezolid)。

已知現(xiàn)在作為對MRSA有效的藥物使用的萬古霉素和阿貝卡星具 有由于第8腦神經(jīng)損傷而導(dǎo)致的聽力損傷等副作用。而且，糖肽類抗 生素引起休克、腎毒性、紅人綜合癥等副作用，臨床給藥時(shí)需要進(jìn)行 血中濃度的檢測等慎重的給藥。而且，最近，還報(bào)道了MRSA的多藥抗 性性化，以及對主要治療藥萬古霉素具有低敏感性的菌。因此，期待 新抗生素的出現(xiàn)和新療法的開拓。作為實(shí)際的新療法，進(jìn)行了β-內(nèi)酰 胺類抗生素之間或β-內(nèi)酰胺類抗生素與其它作用點(diǎn)的不同的抗生素 的聯(lián)合療法(長谷川裕美等，抗菌藥給藥的科學(xué)，264-273，1998年)。 而且，報(bào)道了其自身基本沒顯示出抗菌活性，但具有使β-內(nèi)酰胺類抗 生素的效力恢復(fù)或使之活化的作用的物質(zhì)。例如，可以列舉特表平 9-509677號中公開的茶提取物或其活性部分(多酚化合物類)或思第 芬(Stemphone)類的化合物(PCT/JP2006/305625)。

發(fā)明要解決的問題

在這種背景下，提供對MRSA顯示出抗菌活性的具有新結(jié)構(gòu)的新抗 生素十分重要。而且，希望增強(qiáng)針對MRSA的β-內(nèi)酰胺類抗生素的活 性的藥劑通過使β-內(nèi)酰胺類抗生素的給藥量減少，縮短給藥時(shí)間從而 使得抗性菌出現(xiàn)的頻率降低。與此同時(shí)，還希望通過聯(lián)合使用作用不 同的兩種藥物，克服藥物抗性。

本發(fā)明的目的是提供MRSA感染病和包括β-內(nèi)酰胺類抗生素抗性 在內(nèi)的多藥劑抗性菌導(dǎo)致的感染病的新型治療藥。

用于解決問題的方法

本發(fā)明人等對于以微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物作為對象顯示出對 MRSA的抗菌活性的化合物或?qū)υ鰪?qiáng)對MRSA的β-內(nèi)酰胺類抗生素的活 性的化合物進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新從土壤中分離的放線菌K04-0144 株的培養(yǎng)液中產(chǎn)生了顯示出目的活性的物質(zhì)。然后，從該培養(yǎng)物中分 離純化顯示出目的活性的物質(zhì)，獲得了3種抗MRSA抗生素和1種增強(qiáng) β-內(nèi)酰胺類抗生素的活性的化合物。由于以往并不了解具有這種化學(xué) 結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，因此將抗MRSA抗生素稱為K04-0144A物質(zhì)，K04-0144B 物質(zhì)和K04-0144C物質(zhì)，并將增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的活性的活性物 質(zhì)稱為K04-0144D物質(zhì)。而且，把全部這類物質(zhì)稱為K04-0144物質(zhì)。

本發(fā)明基于這種發(fā)現(xiàn)而完成，為下式[I]表示的K04-0144A物質(zhì)，

下式[II]表示的K04-0144B物質(zhì)，

下式[III]表示的K04-0144C物質(zhì)，

以及下式[IV]表示的K04-0144D物質(zhì)

中的任一種K04-0144物質(zhì)。

本發(fā)明還是一種新型K04-0144物質(zhì)的制造方法，該方法在培養(yǎng) 基中培養(yǎng)屬于鏈霉菌屬的、具有生產(chǎn)K04-0144物質(zhì)的微生物，使 K04-0144物質(zhì)在培養(yǎng)物中積累，從該培養(yǎng)物中收集K04-0144物質(zhì)。