[發明專利]高官能、高支化或超支化聚賴氨酸的生產和用途

有效

• 申請號: 200680044066.4
• 申請日: 2006-11-15
• 公開（公告）號: CN101316860A
• 公開（公告）日: 2008-12-03
• 發明（設計）人: B·布魯赫曼;H－A·克洛克;M·T·舍爾
• 申請（專利權）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 劉金輝;林柏楠

本發明涉及新的高官能、高支化或超支化聚賴氨酸、生產它們的方法及其用途。?

在研究和工業中，對樹枝狀和超支化多肽存在增加的興趣。潛在的生物醫藥應用例如為開發新的多抗原肽(MAP)，作為造影劑載體平臺用于磁共振成像或作為基因轉移物(gene?transporter)。?

稱作樹枝狀聚合物的具有完美對稱結構的樹狀聚合物可起始于中心分子通過使兩種或更多種雙官能或多官能單體受控地與在每種情況下已經連接的各單體逐步聯接而制備。在該程序中，對于各聯接步驟，單體端基(以及聯接)增加，得到具有樹狀結構的，理想球形的，其支鏈各自包含正好相同數目的單體單元的聚合物。該完美結構賦予聚合物有利性能，觀察到的有利性能例如包括驚人低的粘度和高反應性，這是因為在球表面上存在大量官能團。然而，由于各聯接步驟要求引入和除去保護基團以及提純操作使得制備復雜，并由于這些原因樹枝狀聚合物通常僅在實驗室規模上制備。?

與之相反，稱作超支化聚合物的具有略微不完美結構的樹狀聚合物可通過工業方法制備。除完美樹枝狀結構外，超支化聚合物還含有線性聚合物鏈和不等同的聚合物支鏈，然而，與完美樹枝狀聚合物相比，這基本不損害聚合物性能。?

超支化聚合物可通過所謂的AB2路線制備。AB2分子是用于描述一種三官能單體的術語，該單體含有一個反應性基團A和兩個反應性基團B。其中這些基團A和B相互反應，超支化聚合物可通過分子間反應而生產。?

對于樹枝狀聚合物和超支化聚合物的定義還參見P.J.Flory，J.Am.Chem.Soc.1952，74，2718和H.Frey等，Chemistry-A?EuropeanJournal，2000，6，第14期，2499。?

在本發明上下文中，“超支化”是指支化度(DB)為10-99.9％，優選20-99％，更優選20-95％。?

在本發明上下文中，“樹枝狀”是指支化度為99.9-100％。?

支化度如下所定義：?

DB[％]＝100*(T+Z)/(T+Z+L)?

其中T表示末端單體單元的平均數，Z為支化單體單元的平均數，以及L為線性單體單元的平均數。對于支化度的定義還參見H.Frey等，ActaPolym.1997，48，30。?

在本發明上下文中，超支化多肽是指由氨基酸合成的非交聯大分子，其不僅具有結構性而且具有分子不均勻性。一方面它們可起始于中心分子類似于樹枝狀聚合物合成，但在支鏈中具有不均勻的鏈長度。另一方面，它們也可線性合成并具有官能側基，或者作為兩種極端情況的組合，可具有線性和支化結構部分。?

對于超支化聚賴氨酸的合成，原則上存在三種已知方法：?

方法1基于ε-保護的L-賴氨酸-N-羧酸酐(NCA)與親核起始物的開環加聚；?

方法2使用在羧基上活化的L-賴氨酸*2HCl衍生物；?

方法3涉及L-賴氨酸的直接熱加聚。?

方法1，基于ε-保護的L-賴氨酸-N-羧酸酐開環加聚的超支化L-賴氨酸聚合物?

超支化聚(L-賴氨酸)由Klok等(WO?2003/064452和Macromolecules2002，35，8718-8723)描述。使垂直地N^ε-保護的丁氧羰基-L-賴氨酸(Boc-賴氨酸；＝臨時保護基團)和ε-芐氧羰基-L-賴氨酸(Z-賴氨酸；＝長期保護基團)NCA經受開環加聚并使用脂族胺(如己胺)作為起始物。臨時保護基團使用三氟乙酸(TFA)除去，且游離氨基進一步用作新聚合的起始物。在最后步驟中，Z保護基團使用氫溴酸/乙酸(HBr/AcOH)除去。?