[發明專利]骨材料的制備

有效

• 申請號: 200680043942.1
• 申請日: 2006-10-19
• 公開（公告）號: CN101312755A
• 公開（公告）日: 2008-11-26
• 發明（設計）人: 迪米特里奧斯·馬克尤里德斯
• 申請（專利權）人: 迪米特里奧斯·馬克尤里德斯
• 主分類號: A61L27/36
• 分類號: A61L27/36;A61L27/42
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司
• 代理人: 楊淑媛;鄭霞

技術領域

本發明涉及骨材料的制備。更具體地說，本發明涉及單相高表面積骨材料、雙相骨材料及其組合的制備

發明背景?

羥基磷灰石鈣(HA)，(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)是生物和化學方面重要的無機材料。生物磷灰石是骨、牙釉質和牙本質的無機成分，其組成和形態通常變化大，且含有包括Mg²⁺、K⁺、Na⁺、(CO₃)^2-、(HPO4)?^2-、Cl^-和F^-在內的各種雜質。一般而言，這些不純的生物磷灰石被稱為鈣不足磷灰石或非化學計量的磷灰石。(對于羥基磷灰石鈣來說，可以界定的化學計量的磷灰石中Ca/P比是1.67，而非化學計量的磷灰石中Ca/P比小于1.67(Markovic?et?al，J?of?Res?of?NIST，2004)。)?

燒結羥基磷灰石(HA)材料通常作為固體物質或顆粒以密實或多孔的形式被植入，且在修復患病的或受損的肌肉骨系統(muskoskeletal?system)方面具有令人滿意的性能。就含有孔互連系統的多孔羥基磷灰石植入體的骨整合而言，這些植入體在與宿主骨形成緊密連接方面表現良好。然而，這些材料的不足之處在于，它們不易分解(break?down)或再吸收回到體內，且因而這樣延長了愈合時間。?

另一極端是，磷酸三鈣(TCP)在體內更容易再吸收或分解。此期望特征因再吸收或分解的發生比新骨形成的速率快，且因此形成空位，這些空位不是由骨填補，而是由連接組織填補的事實而不起作用。這形成了植入位置處差的機械性能。根據所描述的兩個極端，在20世紀80年代初期研制了雙相磷酸鈣(BCP)材料，其包括既源自合成材料，又源自天然的骨礦物質的羥基磷灰石(HA)和β-磷酸三鈣。與具有呈自然形式的非常高表面積的單相HA相比，BCP材料具有非常低的表面積和粗大的顆粒(由于高溫加工參數)，這對骨再生過程中的細胞活性來說并不是有益的，因為大的顆粒并不促進成骨細胞的骨形成。?

在使骨再生和傷口愈合達到最大程度方面，需要優化生物再吸收性(其是裝置在活體內被再吸收或降解的速率)和生物活性(其是有助于骨再生的裝置的潛能)。這些因素又依賴于生物陶瓷的物理態、化學態和生物態以及材料被打算應用的場合。化學態指生物陶瓷的純度和相組成(即，裝置中存在的相的類型，或者是高的再吸收性，或者是高的穩定性)，而物理態是HA晶體的外部表面積、微孔隙率/大孔隙率和互連性。材料的生物態受化學和物理因素的影響，以及受其來源，或者是天然的，或者是合成來源的影響。例如，天然的骨礦物質的細胞外基質內存在的非膠原蛋白將會影響生物態。而且，當已經報道了材料內的孔的具體幾何構型具有結合具體骨形態發生蛋白(BMP)的獨特能力時，源于網架組織尺寸(trabeculae?size)的微孔隙率(直徑＜10μm)和大孔隙率(直徑＞100μm)會影響生物態，這可引發成骨表型和/或骨形態發生的出現。改變化學態可以對物理態造成不利的影響，且反之亦然，這不可能是使生物再吸收性和生物活性最大化的最佳模式。?

要求研制出源自天然骨礦物質的最堅固的生物陶瓷裝置，設計者發現，使一個變量最佳化會犧牲另一個變量，且這通常是一種技術矛盾。一些技術矛盾可以概括如下：?

●減少熱處理，以便使裝置的表面積(生物活性)最大，但不影響植入體的純度、結晶度和最終的免疫原性反應(immunogenic?response)。?

●通過引入再吸收性更高的相(由此增大生物再吸收性)來改變裝置的相組成，同時不會對表面積和孔隙率造成不利的影響。?

●通過改變孔的幾何構型以不限制骨誘導潛能(其是裝置模擬事件級聯的能力，這些事件驅動成骨表型和/或骨形態發生的出現)來改進骨傳導(其是裝置提供合適的骨架的能力，該骨架允許細胞浸潤、細胞附著和鈣化組織沉積)。?

總之，理想的植入體設計在改變用于不同用途的再吸收度方面要求穩健性，同時并不會對裝置的生物活性或藥物輸送潛能造成不利的影響。?

本發明的詳細描述?