[發(fā)明專利]用作降眼壓制劑的琥珀酰亞胺衍生物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680043506.4
• 申請(qǐng)日: 2006-11-14
• 公開（公告）號(hào): CN101500558A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 莫迪凱·沙日耳
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 莫迪凱·沙日耳
• 主分類號(hào): A61K31/40
• 分類號(hào): A61K31/40
• 代理公司: 北京乾誠(chéng)五洲知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 付曉青;李廣文

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明通常涉及眼部疾病，更具體地，涉及用于治療與高眼壓癥(如青光眼)關(guān)聯(lián)的眼部疾病的抗癲癇的琥珀酰亞胺衍生物的用途。

發(fā)明背景

本發(fā)明關(guān)注于癲癇小發(fā)作(失神癲癇)和青光眼病理生理學(xué)的類似性。兩種疾病均表現(xiàn)出分泌速率和/或缺陷性房水排出率的改變，其能引起局部組織的電解、離子和滲透不平衡，從而產(chǎn)生癥狀的特征性級(jí)聯(lián)。

青光眼是一類眼部疾病，通常其特點(diǎn)是伴有視神經(jīng)和視野典型損傷的高眼壓(IOP)癥，但存在許多例外。IOP水平是眼部經(jīng)由位于前房角的稱為小梁網(wǎng)的環(huán)狀網(wǎng)結(jié)構(gòu)的生成量減去流出量的凈結(jié)果。雖然大多數(shù)高壓青光眼是由小梁網(wǎng)流出阻力的增加而引起的，但是大多數(shù)藥物治療還是焦中于降低流入(參見Shields?M.B.：Textbook?ofGlaucoma，第4版，Williams?&?Wilkins，Baltimore，1998)。每分鐘約有1.8～4.2微升眼房水產(chǎn)生并由無(wú)色素睫狀上皮分泌至眼睛的后房?jī)?nèi)。人們對(duì)此過程了解并不充分，但其似乎涉及了主動(dòng)超濾和被動(dòng)運(yùn)輸?shù)慕M合。分泌速率受多種因素的影響，例如日變化、pH值、年齡、碳酸酐酶(CA)的酶以及血管疾病。一些抗青光眼藥劑類型能影響房水流動(dòng)的不同階段，例如β-腎上腺素受體拮抗劑[噻嗎洛爾(timolol)、倍他洛爾(betaxolol)]、全身性及局部性CA抑制劑[乙酰唑胺(acetazolamide)、杜塞酰胺(dorzolamide)]，參見Sharir?M.：NovelThiadiazole?Sulfonamide?Carbonic?Anhydrase?Inhibitors?as?TopicallyEffective?Ocular?Hypotensive?Agents，PhD?Thesis，University?ofLouisville，Louisville，KY，USA，May?1990)，α-腎上腺素受體激動(dòng)劑[溴莫尼定(brimonidine)、阿普可樂定(apraclonidine)]，以及前列腺素類似物[拉坦前列腺素(latanoprost)、比馬前列素(bimatoprost)]等。多數(shù)藥物組與前列腺素的一些非常規(guī)流出加性效應(yīng)的協(xié)同作用減少了高達(dá)50％的眼房水的產(chǎn)生和分泌。眼房水動(dòng)力學(xué)研究得出了這些分泌過程的一些重要組分。雖然人們發(fā)現(xiàn)在兔子后房中的碳酸氫根濃度高于血漿濃度(可能是CA參與的直接結(jié)果)，但在人類中并非如此，在人類中氯離子被認(rèn)為是重要的陰離子。

人體中體液分泌穿過半滲透性/選擇性組織膜的機(jī)理在多數(shù)器官系統(tǒng)中具有類似性。在細(xì)胞膜中某點(diǎn)會(huì)發(fā)生“水分裂”：質(zhì)子跟隨陰離子(以維持電中性)到達(dá)細(xì)胞膜的一側(cè)，同時(shí)氫氧根離子通常與鈉離子或其它帶正電荷的組分結(jié)合并最終到達(dá)另一側(cè)。用于這種水分裂的底物為二氧化碳，其與水化合后形成(弱)碳酸；隨后其質(zhì)子和碳酸氫根被細(xì)胞膜分離。此過程產(chǎn)生被動(dòng)水分泌以補(bǔ)充電解并維持電平衡和滲透平衡。此反應(yīng)由CA催化。

眼房水產(chǎn)生并通過無(wú)色素睫狀上皮(青光眼)分泌至眼睛后房?jī)?nèi)，與腦脊液(CSF)類似，是由脈絡(luò)叢形成并分泌穿過腦室底。底外側(cè)氯離子/碳酸氫根-陰離子交換器在這兩者之間轉(zhuǎn)換，而且認(rèn)為琥珀酰亞胺通過先干擾T-鈣通道然后干擾陰離子平衡來(lái)破壞眼房水生成量，從而降低眼內(nèi)壓力。