[發明專利]誘導保護性應答的登革病毒衣殼蛋白以及藥物組合物

有效

• 申請號: 200680042280.6
• 申請日: 2006-09-18
• 公開（公告）號: CN101304760A
• 公開（公告）日: 2008-11-12
• 發明（設計）人: L·拉佐瓦茲奎茲;L·赫米達克魯茲;C·洛佩茲阿巴拉特圭;B·D·L·C·希拉瓦茲奎茲;S·瓦茲奎茲拉芒多;I·瓦爾德茲普拉多;G·E·圭倫尼托;M·G·古茲曼提拉多;A·祖倫塔莫拉勒斯
• 申請（專利權）人: 遺傳工程與生物技術中心
• 主分類號: A61K39/12
• 分類號: A61K39/12;A61K39/295;C07K14/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

本發明涉及生物技術和制藥工業領域，特別是涉及獲得能夠誘導 針對登革病毒(從現在開始稱為DEN)感染的免疫應答的蛋白質，同 時避免在重新感染這種病毒的個人中描述的抗體依賴性增強現象。

登革熱(DF)和登革出血熱(DHF)作為健康問題而獲得越來越大 的重要性，其影響幾個熱帶和亞熱帶地區的國家。登革病毒已在超過 100個國家中發現，并且估計有2500百萬人生活在危險區域內。每 年報道50-100百萬例DF和250000-500000例DHF。(Guzmán?M.G. 和KouríG.2002.Dengue：an?update.Lancet?Infect.Dis.2： 33-42)。

這種疾病的致病劑是黃病毒科黃病毒屬的登革病毒，所其通過埃 及伊蚊(Aedes?aegypti)傳播(Leyssen?P.，De?Clerco?E.，Neyts J.2000.Perspectives?for?the?treatment?of?infections?with Flaviviridae.Clin.Microbiol.Rev.13：67-82)。

迄今為止已報道了可以在相同區域中傳播的4種血清型。登革病 毒是正RNA包被病毒，其基因組僅包含1個讀碼框。該RNA被翻譯成 多蛋白，所述多蛋白被加工成3個結構蛋白和7個非結構蛋白。 (Russell?P.K.，Brandt?W.E.，Dalrymple?J.M.1980.Chemical?and antigenic?structure?of?flaviviruses.The?togaviruses：biology， structure，replication.Schelesinger?R.W.(ed.).503-529)。

已進行多個流行病學調查以確定造成登革疾病的最嚴重形式的危 險因素。它的特征在于高熱、液體外滲、出血和最終地登革休克。 (Gubler?D.J.1998.Dengue?and?Dengue?Hemorrhagic?Fever.Clin. Microbiol.Rev.11：480-496)。最重要的危險因素之一是經由異源 血清型的繼發感染。不存在不同血清型感染間的交叉保護。(KouríG.， Guzmán?M.G.，Bravo?J.，Trina?C.1989.Dengue?hemorrhagic fever/dengue?shock?syndrome：lessons?from?the?Cuban?epidemic. WHO?Bulletin?OMS.67：375-380)。

存在幾種假設以解釋這種現象。最重要的一種是抗體依賴性增強。 (Halstead?S.B.，Scanlon?J.E.，UmpaivitP.，Udomsakdi?S.1969. Dengue?and?Chikungunya?virus?infection?in?man?in?Thailand， 1962-1964.IV.Epidemiologic?studies?in?the?Bangkok metropolitan?area.Am.J.Trop.Med.Hyg.18：997-1021)。

根據初步研究，提出DEN病毒在來自患者血液的外周單核細胞中 更大量地復制，所述患者已經歷該病毒的先前感染(Halstead?S.B.， O’Rourke?E.J.，Allison?A.C.1977.Dengue?viruses?and?mononuclear phagocytes.II.I?dentity?of?blood?and?tissue?leukocytes supporting?in?vitro?infection.J.Exp.Med.146：218-229)。

后來，證實殘留抗體負責這種效應(Morens?DM，Halstead?SB， Marchette?NJ.1987.Profiles?of?antibody-dependent?enhancement of?dengue?virus?type?2?infection.Microb?Pathog.Oct；3(4)： 231-7)。