[發明專利]結合膠原受體I結構域的調節子

無效

• 申請號: 200680040907.4
• 申請日: 2006-09-15
• 公開（公告）號: CN101300271A
• 公開（公告）日: 2008-11-05
• 發明（設計）人: J·海諾;M·約翰遜;J·卡皮拉;A·馬里亞邁基;T·尼勒寧;M·奧賈拉;O·彭蒂凱寧;L·尼西寧
• 申請（專利權）人: 生物結治療公司
• 主分類號: C07K14/705
• 分類號: C07K14/705;G01N33/68;C40B30/02;A61K31/18;A61K31/65;C07C317/32;C07C49/798;G06F19/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

1.α2β1整聯蛋白I結構域的MIDAS的改進的計算機分析模型，其特 征在于氨基酸坐標Asp151、Ser153、Ser155、Thr221、Asp254、Tyr285、 Leu286和Leu296。

2.權利要求1所述的模型，其特征在于氨基酸坐標Asn154、Gly218、 Asp219、Gly255、Glu256、Asn289、Leu291和Asp292。

3.權利要求2所述的模型，其特征在于表1中顯示的氨基酸坐標。

4.權利要求1至3所述的模型，其特征在于關鍵水分子W514、W699、 W701、W700、W668、W597、W644和W506。

5.鑒定調節α2β1整聯蛋白的化合物的方法，該方法包括步驟：

(a)將三維分子建模算法應用于含α2β1I結構域的整聯蛋白的原子坐 標來確定所述整聯蛋白的金屬離子依賴性粘著位點(MIDAS)的空間坐標； 和

(b)對步驟(a)中確定的所述空間坐標通過計算機分析篩選一組候選化 合物的存儲空間坐標來鑒定可以結合到所述整聯蛋白的MIDAS的化合物。

6.權利要求5所述的方法，其還包括步驟：

(c)提供整聯蛋白α2I結構域的片段，該片段含有在所述模型中使用的 氨基酸殘基；

(d)將所述片段接觸所述候選調節子；和

(e)確定所述肽段結合所述潛在抑制劑的能力。

7.權利要求5或6任何一項所述的方法，其中所述化合物為整聯蛋白 抑制劑。

8.通過權利要求5至7任何一項所述的方法鑒定或獲得的調節含α2β1 I結構域的整聯蛋白的化合物。

9.權利要求8所述的化合物，其具有通式(I)

其中

Rc選自二烷基氨基、NO₂、CN、氨羰基、單烷基氨羰基、二烷基氨 羰基、烷酰基、噁唑-2-基、噁唑基氨羰基、芳基、芳酰基、芳基-CH(OH)-、 芳基氨羰基、呋喃基，其中所述芳基、芳酰基和呋喃基部分可以是被取代 的；胍基(CH₂)_z-N(R’)-、Het-(CH₂)_z-N(R’)-、Het-CO-N(R’)-、Het-CH(OH)- 和Het-CO-，其中Het是任選取代的4-6元雜環，該雜環含有一個或多個 選自N、O和S的雜原子，R’為氫或烷基，并且z為1至5的整數；

R_A是具有下式的基團，

其中

R³和R⁴各自獨立的代表氫、鹵素、芳基、烷氧基、羧基、羥基、烷 氧基烷基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、烷酰基、烷酰基氨基、三氟甲 氧基、任選取代的芳基，并且

R_B為氫、烷基、烷酰基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基或Het-烷基，其中Het如上 定義；

條件是

(i)當R_C為二烷基氨基時，那么R_B不是氫或烷基；

(ii)當R_A為式(C)的基團，其中R³為氫并且R⁴為甲氧基時，那么R_C不是Het-CO-N(R)-；并且

(iii)當R_A為式(C)的基團，其中R³和R⁴為氫或鹵素時，那么R_C不是 硝基。

10.權利要求7所述的化合物，其為整聯蛋白抑制劑。

11.權利要求8所述的化合物，其為4’-氟-聯苯-3-磺酸(4-苯甲酰基-苯 基)-酰胺。