[發明專利]制備酸的季銨鹽的新方法

有效

• 申請號: 200680040028.1
• 申請日: 2006-10-27
• 公開（公告）號: CN101296894A
• 公開（公告）日: 2008-10-29
• 發明（設計）人: 菲利普·德利斯;卡邁勒·納薩
• 申請（專利權）人: 愛爾蘭福尼雅實驗室有限公司
• 主分類號: C07C209/46
• 分類號: C07C209/46;C07C211/63;C07C59/88;A61K31/205
• 代理公司: 北京三友知識產權代理有限公司
• 代理人: 丁香蘭;謝栒

技術領域

本發明涉及合成由有機酸和堿構成的鹽、特別是纖維酸(fibrate)類酸 的季銨型堿鹽的新方法，更具體而言，涉及合成非諾貝特酸(fenofibric?acid) 的膽堿鹽的新方法。

背景技術

非諾貝特(fenofibrate)：

是用于治療高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥的已知活性物質。該化合物 是一種異丙酯，但在生物介質中，所述酯迅速水解從而提供非諾貝特酸， 非諾貝特酸是非諾貝特的活性代謝物。

近來，美國專利US2005/0148594已提出使用包含非諾貝特酸自身作 為活性物質的蓋侖制劑來治療這些疾病，特別優選的是使用非諾貝特酸 和有機堿(尤其是膽堿)構成的鹽。膽堿鹽的制備在上面所引用的文獻 的實施例17A和17B中進行了描述，該制備方法包括采用非諾貝特酸作 為起始化合物，并使其與膽堿成鹽，其中膽堿以甲醇溶液的形式使用。

當前制備非諾貝特酸最有效的方法是將非諾貝特水解，非諾貝特是 商品化的產品，其可通過例如使4-氯-4′-羥基二苯甲酮與2-溴-2-甲基丙酸 異丙酯反應來制備(EP0245156B1)。

膽堿鹽的制備在文獻中也有描述。例如，專利US3897485描述了通 過將膽堿與二烷基乙酸結合從而制備膽堿與所述酸的鹽。同樣，文獻 WO96/16016描述了由酮洛芬和膽堿構成的鹽的制備，文獻EP521393描 述了由雙氯芬酸和膽堿構成的鹽的制備。這些文獻中所介紹的方法也是 使用酸作為起始原料。

發明內容

本發明涉及制備如下所示的式(IV)的纖維酸(fibric?acid)季銨鹽的新 的經濟的方法，該方法能在單一的操作中制得可用于人類治療的高純度 的產品。

該方法主要包括：使2-甲基丙酸的α-鹵代酯(II)與取代苯酚(I)反應， 然后在不對所形成的中間體進行分離的情況下與季銨型堿(III)反應；所述 方法可由下述反應式表示：

其中：

R₁是氯原子、2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基、4-氯苯甲酰基或2，2-二氯環 丙基，R₁優選位于OH基團的對位。

X是鹵素，優選為溴原子，

R_a是直鏈或支化的C₁～C₆烷基，

R₂是直鏈或支化的C₁～C₄烷基，或者直鏈或支化的C₁～C₄羥烷基， 和

R是直鏈的C₁～C₃烷基。

因此，本發明的方法的獨創性在于以單一操作(即，在不分離所形 成的中間體的情況下)使纖維酸前體與季銨氫氧化物反應。完全出乎意 料的是，這樣直接得到了超過99.5％的極高純度的纖維酸季銨鹽，所得 到的產物無需進一步純化即可用作人用藥物的活性物質。

該方法對于制備非諾貝特酸的季銨鹽、尤其是非諾貝特酸的膽堿鹽 特別有價值。

實際上，與當前已知的制備方法不同，在這種情況下不必使用源自 非諾貝特水解的非諾貝特酸作為起始原料。因此所得的方法更易于實施， 并且更加經濟。

一般而言，本發明的方法使得特別是制備下式的纖維酸的季銨鹽成 為可能：

其中Ar是在對位上取代有氯原子的苯基(在該情況下，它是對氯苯氧異 丁酸(氯貝酸；clofibric?acid))、在對位上取代有4-氯苯甲酰基的苯基(在 該情況下，它是非諾貝特酸)、在對位上取代有2-(4-氯苯甲酰氨基)乙基 的苯基(在該情況下，它是苯扎貝特)或在對位上取代有2，2-二氯環丙基 的苯基(在該情況下，它是環丙貝特)。

在本專利申請的范圍內，將“直鏈或支化的C₁～C₆烷基”理解為包 含1～6個碳原子的直鏈或支化的飽和烴鏈，其選自，例如，甲基、乙基、 丙基、丁基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、 戊基和己基。

將“C₁～C₄羥烷基”理解為如上所定義的包含1～4個碳原子并帶有 至少一個直接連接在任何一個碳原子上的OH基團的烷基鏈。