[發明專利]由使用納米結構的中孔二氧化硅包囊的疫苗抗原形成的免疫原性復合物

有效

• 申請號: 200680038399.6
• 申請日: 2006-09-12
• 公開（公告）號: CN101287491A
• 公開（公告）日: 2008-10-15
• 發明（設計）人: O·帕切科;O·A·圣安娜;L·梅爾庫里;J·馬托斯;M·凡蒂尼
• 申請（專利權）人: 克里斯泰利亞化學藥物產品有限公司;圣保羅國情研究援助基金會
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 李瑛

本發明涉及免疫學領域。

本發明涉及有效增加免疫原性的命名為“免疫原性復合物”的產品，它由使用起佐劑作用的高度有序的納米結構的中孔二氧化硅固體顆粒包囊的疫苗抗原構成，正如本發明所證實的。使用中孔二氧化硅包囊可保護抗原免受巨噬細胞的降解并且延長其接觸淋巴細胞，從而促進在高或低應答個體中有效誘導抗體產生的改善的免疫應答。本發明的免疫原性復合物可以給如下不同類型的抗原帶來總的免疫活性的益處：生物活性肽，毒素，病毒和細菌疫苗。

人對疫苗抗原的免疫應答因特定因素的不同而改變。幾個接種了相同抗原的個體在相同條件下產生強度和持續時間不同的反應。這種變化是疫苗保護作用強度和持續時間的決定性因素。

在進行標準化抗原刺激后，依賴于產生保護性抗體滴度的個體稱作高應答者，而那些不產生保護性滴度的個體則為低乃至無應答者。

用于改善來自高或低應答者的免疫應答的安全而有效的策略的開發最有意義。在第一種情況下，通過使用較低量的抗原引發保護性反應，或在不再次接觸抗原的情況下產生長效反應。在第二種情況下，通過使用刺激物引發保護性反應，否則就會不充分。

目前，這一問題僅通過使用佐劑部分得到解決，所述的佐劑被定義為延長生物體對某些抗原的特異性免疫應答的物質[Edelman，R.；Tacket，C.O.；Adjuvants?Intern.Ver.Immunol，7(1990)51]，改變了表位(抗原決定簇)通過其呈遞給免疫系統細胞的形式或提高了其免疫原性。佐劑所要求的其它特性為：維持刺激周期，增加抗原呈遞時間及延緩其分解代謝。

顯然，許多佐劑通過對巨噬細胞的毒性作用而發揮其活性。還存在調節對某些抗原的免疫應答的佐劑，例如，誘導免疫球蛋白同種型，例如I?gG優勢表達的佐劑[Hadjipetrou-Kourounakis，L.；E.；Scand.J.Immunol.，19(1984)219]。

得到批準并廣泛用于人疫苗中的佐劑為鋁鹽的衍生物，如氫氧化鋁或磷酸鋁。然而，它們不誘導基本上比IgG抗體的理想亞類和比所涉及的細胞因子高和長效或定性選擇性的免疫應答。

在獸醫中使用的有其它佐劑，諸如弗氏不完全佐劑[IFA]和弗氏完全佐劑[CFA]，它們在給藥的局部促使不希望有的結節，膿腫或肉芽腫形成。其它佐劑為：脂質A，微球和脂質體，其中無一預定用于人中。

因此，對開發用于改善來自高或低應答者的免疫應答的安全而有效的策略的關注仍然是顯而易見的。以這種方式，材料科學領域中的進展使得制備具有改善特性和在幾個領域中應用的潛能的新化合物成為可能。

無機多孔固體提供了在催化和分離方法中的重要工業化應用。這些材料因其結構和表面特性而能夠使分子易于進入其納米結構，由此增加其催化和吸附活性。

可以基于其具體的顯微結構將目前應用的多孔材料分成三類：次晶非晶形支持物；具有改良層的材料和晶體分子篩。這些材料的顯微結構和中孔結構中的差異就其吸附和催化性能和用于表征它的特性而言是重要的，諸如：表面積；孔徑和這類孔徑的變化性；存在或不存在X-射線衍射標準(DRX)和在這類標準中的詳細描述；以及在通過透射型電子顯微鏡檢查(TEM)和電子衍射法研究其顯微結構時材料的外觀。

非晶形和次晶材料代表了重要類型的已經用于工業化應用多年的多孔無機固體。這些材料的典型實例為通常用于配制催化劑的非晶形二氧化硅和用作酸性固體催化劑和石油改性的催化劑的支持物的傳遞性次晶氧化鋁。術語非晶形在上下文中使用時表示不呈現長程有序的材料，不過，幾乎所有的材料至少在局部范圍上均以某種程度有序。用于描述這些材料的可選擇術語為：“無差異的X-射線”。二氧化硅的顯微結構由10-25nm聚集的非晶形二氧化硅組成，其中的多孔性因顆粒之間的空間區產生。由于在這些材料中不存在長程有序，所以孔徑趨向于在寬范圍內分布。這種有序性的缺乏還表現在衍射X-射線標準(DRX)，它通常在沒有特征峰情況下出現。

次晶材料，諸如傳遞性氧化鋁已經呈現了寬分布的孔徑，并且根據通常由一定的寬帶組成的X-射線衍射標準充分確定。這些材料的顯微結構由聚集的氧化鋁相的小晶體區組成且材料的多孔性是這些區之間不規則空間區的結果?？紤]到就材料彼此之間不存在控制材料中的孔徑的長程有序，所以這類孔徑的變化性一般極高。這些材料中的孔徑包含稱作范圍在1，3-20nm的中孔的帶。