[發明專利]戊酸雌二醇或雌二醇與地諾孕素組合以口服避孕藥形式口服治療功能失調性子宮出血的用途

無效

• 申請號: 200680038181.0
• 申請日: 2006-10-12
• 公開（公告）號: CN101312733A
• 公開（公告）日: 2008-11-26
• 發明（設計）人: S·宙恩;P·布德;J·昂德里卡;A·塞西;H·齊默爾曼
• 申請（專利權）人: 拜耳先靈醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/565
• 分類號: A61K31/565;A61K31/57;A61P15/00;A61P15/18
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司
• 代理人: 張曉威

發明的技術領域

本發明涉及戊酸雌二醇或雌二醇與17α-氰甲基-17β-羥基雌-4，9-二烯-3- 酮(地諾孕素)組合來獲得用于功能失調性子宮出血的口服治療及口服避孕 的多階段組合系統的用途，所述多階段組合系統具有總共28個日劑量單位， 包括：第一階段，具有兩個3mg戊酸雌二醇或少于3mg雌二醇的日劑量 單位；第二階段，由兩組日劑量單位組成，其中第一組包括五個2mg戊酸 雌二醇或少于2mg雌二醇與2mg地諾孕素組合的日劑量單位，且第二組 包括17個2mg戊酸雌二醇或少于2mg雌二醇與3mg地諾孕素組合的日 劑量單位；第三階段，具有兩個1mg戊酸雌二醇或少于1mg雌二醇的日 劑量單位；以及另一階段，具有兩個藥學可接受的安慰劑的日劑量單位。

該多階段藥物組合及藥學可接受的安慰劑的日劑量單位總數等于28 天。

現有技術

功能失調性子宮出血(DUB)是婦科學中常見的臨床問題，在婦科會診 的門診病人中占33％[參見J.T.Awwad，T.L.Toth和I.Schiff：Abnormal uterine?bleeding?in?the?perimenopause，Int.J.Fertil.，38(1993)pp.261-269]。

功能失調性子宮出血的癥狀如下：

-持續超過七天的月經期

-間隔21天或更短出現的月經期，以及

-80ml或更多的異常強烈的經血排出。

僅應在排除器質性原因如肌瘤、息肉和癌癥后才這樣診斷功能失調性 子宮出血。

DUB在排卵和不排卵女性中均可能發生。其主要由雌激素刺激的子宮 內膜增生和孕激素促進的子宮內膜轉化之間的不平衡引起。如果功能失調 性子宮出血的癥狀的原因是長期不排卵，那么問題通常是子宮內膜遭受過 度的雌激素性增生。這不僅可導致異常出血，而且可導致子宮內膜增生癥 [參見Speroff等人，Clinical?Gynecologic?Endocrinology?and?Infertility，6th?ed.， Lippincott?Williams?&?Wilkins，1999]。

子宮內膜增生癥是子宮內膜癌的危險因素。

在過去的試驗中，用炔諾酮以3×5mg的日劑量或者用醋酸甲羥孕酮 以3×10mg的日劑量作為單一的高劑量孕激素來治療功能失調性子宮出 血，各藥物在六例不排卵女性中從周期的第12天至第25天給藥14天，以 及在十例排卵女性中從周期的第5天至第25天給藥20天[參見I.S.Fraser： Aust.N.Z.J.Obstet.Gynaecol.，30，No.4(1990)，pp.353-356]。雖然出血的持 續時間在兩組中均縮短，但這里患者未得到可靠的避孕保護。

一篇綜述文章稱，女性對不規則和強烈的經血的耐受低(參見M.Hickey， J.Higham和I.S.Fraser?The?Cochrane?Library，No.3，2004?M.Hickey，J. Higham和I.S.Fraser：Progestogens?versus?oestrogens?and?progestogens?for irregular?uterine?bleeding?associated?with?anovulation(Cochrane?Review)In： The?Cochrane?Library，No.3，2004，John?Wiley?&?Sons?Ltd.，奇切斯特，英 國)。這些作者已描述了使用孕激素來促進子宮內膜轉化且因此帶來更穩定 的月經周期的原理。但結論是這些治療的有效性尚未在隨機研究中得到證 實。

根據R.Steiner所言，尤其可用大劑量的孕激素、雌激素或兩者的組合 治療功能失調性子宮出血[參見R.Steiner：Schweiz.Rundsch.Med.Prax.，91， No.46(2000)，pp.1967-1974]。該作者推薦以每天6、5、4、3、3、3、3、3 的遞減劑量持續八天口服使用0.01mg炔雌醇和2mg醋酸炔諾酮。除了這 種激素治療外，Steiner主張用氨甲環酸以4×2片的日劑量治療急性出血。