[發明專利]基質金屬蛋白酶11疫苗

有效

• 申請號: 200680037064.2
• 申請日: 2006-10-03
• 公開（公告）號: CN101365715A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發明（設計）人: 真納羅·奇利貝托;多馬尼科·拉扎羅;費德里卡·莫里;達尼埃洛·佩魯齊;L·奧里西焦;N·拉莫尼卡
• 申請（專利權）人: P·安杰萊蒂分子生物學研究所
• 主分類號: C07K14/435
• 分類號: C07K14/435;C12N9/64;C07K19/00;A61K39/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 郭文潔;黃可峻

對相關申請的交叉參考?

本申請要求2005年10月7日申請的美國臨時申請60/724,498的權利，其內容作為參考并入本申請。?

發明領域

本發明涉及含有基質金屬蛋白酶11(MMP-11)或溶基質蛋白酶-3(ST-3)的組合物或編碼MMP-11的核酸用作治療過量表達MMP-11的腫瘤和癌癥的疫苗。在具體實施方案中，所述組合物含有編碼下述融合蛋白的核酸，所述的融合蛋白包括催化失活的MMP-11，其C末端連接有免疫增強元件，其中編碼MMP-11的密碼子和免疫增強元件已進行優化以增強融合多肽在人細胞中的表達。在其它實施方案中，本發明的組合物含有催化失活的MMP-11，其C末端連接有免疫增強元件。本發明的組合物可單獨使用或與抗其它腫瘤相關抗原的疫苗聯合使用，并用于諸如放療和化療這樣的常規療法。?

背景技術

基質金屬蛋白酶11(MMP-11)或溶基質蛋白酶3(ST3)在許多擴散性原發癌及其多數轉移中表達，在肉瘤及其它非上皮惡性腫瘤中較為罕見(參見Basset等，Critical?Reviews?in?Oncology/Hematology26：43-53，(1997))。可通過測定MMP-11表達水平來確定有最高風險發生癌癥復發的患者。已表明那些在其腫瘤中具有高水平的MMP-11RNA或蛋白的病人的復發性乳腺癌的發生頻率要高于那些在其腫瘤中具有低水平的MMP-11?RNA或蛋白的病人。類似地，發現同正常組織相比，在胰腺癌中MMP-11的表達增加了，并且MMP-11的表達水平同所涉及的淋巴結以及總存活率強相關(Jones等，Clin.CancerRes.10：2832-2845，(2004))。同非腫瘤組織中的MMP-11?mRNA表達相比，結腸癌中的MMP-11?mRNA表達也顯著增加(Thewes等，Diagn.MoI.Pathol.5：284-290，(1996))。?

已通過幾個潛伏期觀測資料闡釋了MMP-11在癌癥發展中的作?用。例如，已表明MMP-11的表達可在小鼠中促進腫瘤形成(Noel等，J?Clin?Invest?97：1924-1930(1996))。也表明了MMP-11可促進惡性上皮細胞以旁分泌形式的歸巢，并且歸巢似乎需要諸如基本的成纖維細胞生長因子(bFGF)(Mari等，J.Biol.Chem.273：618-626(1998))這樣的胞外基質關聯因子(Masson等，J.Cell?Biol.140：1535-1541(1998))。MMP-11蛋白酶活性可以通過改變胞外基質并誘導其釋放微環境因子來調節癌癥發展(Noel等，Oncogene?19：1605-1612(2000))。已表明MMP-11在腫瘤細胞上具有抗細胞凋亡及抗壞死作用(Boulay等，Cancer?Res.61：2189-2193(2001))，這似乎是通過其催化活性來介導的(Wu等，J.Cell?Biochem.82：549-555(2001))。已表明MMP-11缺陷可增加無瘤生存率并調節局部或遠處侵入(Andarawewa等，Cancer?Res.63：5844-5849(2003))。在胃癌細胞中敲除MMP-11?mRNA似乎可在體外及體內強烈抑制腫瘤生長(Deng等，Biochem.Biophys.Res.Comm.26：274-281(2005))。也已經表明MMP-11可干預免疫系統對腫瘤的應答，其中由MMP-11剪切所生成的1-蛋白酶抑制物的剪切產物可降低腫瘤細胞對自然殺傷細胞(NK)的敏感性(Kataoka等，Am.J.Pathol.154：457-468，(1999))。此外，同野生型小鼠相比，在缺失MMP-11的小鼠中有更多數目的嗜中性粒細胞和巨噬細胞會滲透到腫瘤中，表明MMP-11可抑制這些細胞的化學引誘物(Boulay等，Cancer?Res.61：2189-2193(2001))。因此，MMP-11似乎在腫瘤發生的初始階段發揮著至關重要的作用。?

已開發了幾種可阻礙MMPs的合成、防止它們與指導其到細胞表面發揮作用的分子相互作用、或抑制它們酶活的試劑(綜述參見Egeblad?and?Werb，Nature?Reviews?2：163-174(2002))。大多數試劑并非特異針對MMP-11，而是干擾了MMP家族其它成員的功能。不過，幾種這些MMP抑制物的臨床試驗已經表明抑制物具有有限的抗腫瘤作用。因此，根據上文，對于抑制或者干擾MMP-11活性的抗癌癥治療及處理存在著需求。?

發明簡述?