[發(fā)明專利]包含阿拉伯糖修飾核苷酸的適體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680036672.1
• 申請日: 2006-10-03
• 公開（公告）號: CN101291949A
• 公開（公告）日: 2008-10-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 馬薩德·J·達姆哈;彭長庚
• 申請（專利權(quán)）人: 麥吉爾大學(xué)
• 主分類號: C07H21/04
• 分類號: C07H21/04;A61K31/712;A61K31/7088;A61K48/00;A61P31/18;A61P35/00;A61P7/02;C07H21/02;C12N15/10;C12Q1/68
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 章社杲;李丙林

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明總體涉及適體，并且更具體地涉及包含至少一個阿拉伯糖修飾核苷酸的適體。

背景技術(shù)

基于寡核苷酸的療法對于癌癥以及炎癥性和感染性疾病的靶向治療具有巨大潛力，表現(xiàn)出比傳統(tǒng)化療藥物更高的特異性和更低的毒性。所謂的“反義”(AON)和“小干擾RNA”(siRNA)是這類藥物中最突出的成員[Stull，R.A.and?Szoka，F(xiàn).C.(1995)Pharmaceutical?Research，12：465-483；Uhlmann?E.and?Peyman，A.(1990)Chemical?Reviews，90：544-584.；Mittal，V.(2004)Nature?Rev.，5：355-365]。適體和免疫刺激性寡核苷酸是大量作為潛在治療藥劑推行的核酸分子的最新成員。AON和siRNA被設(shè)計成靶向特定mRNA，而適體和免疫刺激性寡核苷酸則通常通過特異性蛋白靶標或通過活化一系列免疫效應(yīng)細胞而發(fā)揮作用[Nimjee，S.M.et?al.(2005)Annu.Rev.Med.56：555-83；Uhlmann?E.and?Vollmer?J.(2003)Current?Opinion?in?DrugDiscovery?&?Development?6：204-217]。

適體的臨床應(yīng)用已經(jīng)有了不錯的進展[Hicke，B.J.et?al.(1996)J.Clin.Investig.98：2688-2692；Pietras，K.et?al.(2002)Cancer?Res.62：5476-5484；White，R.R.et?al.(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.100：5028-5033)]。隨著最近FDA批準了(為一種糖修飾RNA類似物(2’F-核糖，2’-鄰甲基核糖，3’-聚乙二醇修飾的(pegylated)適體，M.Wt.50kD)，且適于治療新血管生成的老年黃斑變性(AMD))，適體已得到了認可[(a)Eyetech?Study?Group(2002)Preclinical?and?phase?1A?clinicalevaluation?of?an?anti-VEGF?pegylated?aptamer(EYE001)for?thetreatment?of?exudative?age-related?macular?degeneration，Retina，22：143-52；(b)Eyetech?Study?Group(2003)Antivascular?endothelial?growth?factor?therapy?for?subfovealchoroidal?neovascularization?secondary?to?age-related?maculardegeneration：phase?II?study?results，Ophthalmology，110：979-86]。也已經(jīng)證實核酸適體可以控制體外病毒基因表達，包括HIV[(a)Sullenger?B.A.，Gallardo?H.F.，Ungers?G.E.and?Gilboa?E.(1991)Analysis?of?trans-acting?response?decoy?RNA-mediatedinhibition?of?human?immunodeficiency?virus?type?1transactivation，Journal?of?Virology，65：6811-6816；(b)Zimmermann?K.，Weber?S.，Dobrovnik?M.，Hauber?J.and?BohnleinE.(1992)Expression?of?chimerie?neo-rev?response?elementsequences?interferes?with?rev-dependent?HIV-1?gagexpression，Human?Gene?Therapy，3：155-161；(c)Lee?T.C.，Gallardo?H.F.，Ungers?G.E.and?Gilboa?E.(1992)Overexpressionof?RRE-derived?sequences?inhibits?HIV-1?replication?in?CEMcells.New?Biologist，4：66-741。適體也可以證明對于治療其他重要人類疾病(包括感染疾病、癌癥和心血管疾病)是有用的。獲得寡核苷酸適體的通用技術(shù)依賴于通過指數(shù)富集(SELEX)過程的配體系統(tǒng)進化[Tuerk，C.and?Gold，L.(1990)Science，249，505-510)；Ellington，A.D.and?Szostak，J.W.(1990)Nature，346：818-822]。所得寡核苷酸更通常地稱為“適體”，源于拉丁語“aptus”，意思是“適配”。這些單鏈或雙鏈分子通常能夠結(jié)合蛋白，并且同樣地通過阻斷該蛋白進一步起作用而用作“沉物(sinks)”[Baltimore?D.(1988)Nature335：395-396]