[發明專利]治療免疫介導的神經疾病的方法

有效

• 申請號: 200680036622.3
• 申請日: 2006-09-06
• 公開（公告）號: CN101277714A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發明（設計）人: 尼爾·M·博迪;勒妮·博迪;埃利奧特·奧爾特曼
• 申請（專利權）人: 三一治療公司
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 王旭

????????????????對相關申請的交叉參考

本申請要求于2005年9月6日遞交的美國臨時申請序列號60/714,180，于2006年2月22日遞交的美國臨時申請序列號60/775,184，和于2006年3月8日遞交的美國臨時申請序列號60/779,853的優先權。

技術領域

本申請涉及免疫復合物形成的抑制，并且更具體地涉及通過多肽和其它小分子對免疫復合物形成的抑制。

???????????????????????背景

當抗原特異性結合于抗體時，促發體液免疫應答。抗體分子與抗原的結合形成小的、相對可溶的免疫復合物。抗原可以是外來物質，諸如病毒或細菌多肽，或者可以是“自身抗原”，諸如通常在人體中發現的多肽。免疫系統通常將外來抗原與自身抗原區別開來。然而，當這一系統破壞時，以致免疫系統攻擊機體并且破壞組織或器官系統，好像它們是外來物質一樣，可以發生“自體免疫”疾病。更大的免疫復合物比小的、更可溶的免疫復合物更有致病性。大的、相對不溶的免疫復合物的形成可以由抗體分子與抗原的相互作用和抗體分子彼此之間的相互作用而導致。這樣的免疫復合物還可以由在不存在抗原時抗體分子之間的相互作用而導致。

抗體可以通過包被病毒或細菌來預防感染，但是它們本身是相對無害的。相反，當抗體與抗原結合并且由此導致的免疫復合物結合于機體中某些效應器分子時，可以發生器官特異性組織損害。效應器分子被如此命名是由于它們實現免疫復合物的致病作用。通過抑制大的、不可溶的免疫復合物的形成，或者通過抑制免疫復合物與效應器分子的結合，可以防止免疫復合物的組織損害作用。

?????????????????????????概述

本發明基于這樣的發現：具有諸如在SEQ?ID?NOS：2和16中提出的氨基酸序列的多肽可以特異性并且高親和力地結合于免疫球蛋白分子的C_H2-C_H3結構域，因此抑制含有抗體和抗原的不溶性免疫復合物的形成，并且防止所述復合物與效應器分子的結合。本發明提供這樣的多肽，以及應用所述多肽和化合物抑制免疫復合物的形成和治療諸如肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、帕金森病(PD)或阿爾茨海默病(AD)的自體免疫綜合疾病的方法。

一方面，本發明的特征在于用于抑制受試者中免疫復合物形成的方法。所述方法可以包括給受試者施用含有純化的多肽的組合物，其中所述多肽包括氨基酸序列(Xaa₁)_n-Cys-Ala-Xaa₂-His-Leu-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys-Thr-(Xaa₃)_n(SEQ?ID?NO：35)，其中Xaa₁為任意氨基酸，Xaa₂為Arg，Trp，5-HTP，Tyr，或Phe，Xaa₃為任意氨基酸，和n為0，1，2，3，4，或5。免疫復合物形成可以與肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)相關。所述多肽可以抑制ALS?IgG?Fc與FcγI，FcγIIa，FcγIIb，FcγIIIa，FcγIIIb，FcRn，mC1q，sC1q，野生型SOD1，或突變型SOD1結合。所述方法還可以包括對于ALS的臨床或分子特征對所述受試者進行監測的步驟。監測可以包括肌電圖或測量CNS?MCP-1水平，運動神經元免疫球蛋白介導的鈣增加，神經遞質釋放，或神經元細胞損傷或細胞死亡。免疫復合物形成可以與帕金森病(PD)相關。所述多肽可以抑制PD?IgG?Fc與FcγI，FcγIIa，FcγIIb，FcγIIIa，FcγIIIb，FcRn，mC1q，sC1q，α-突觸核蛋白，或α-突觸核蛋白與微管聚集體的結合。所述方法還可以包括對于PD的臨床或分子特征對受試者進行監測的步驟。PD的臨床或分子特征可以是黑質區域中MCP-1的減少或黑質中TH+細胞的增加的存活。免疫復合物形成可以與阿爾茨海默病(AD)相關。所述多肽可以抑制AD?IgG?Fc與FcγI，FcγIIa，FcγIIb，FcγIIIa，FcγIIIb，FcRn，mC1q，sC1q，β-淀粉樣肽，tau蛋白，微管，或tau蛋白與微管的聚集體的結合。所述方法還可以包括對于AD的臨床或分子特征對所述受試者進行監測的步驟。