[發明專利]用于改善胰島素抗性的藥劑

有效

• 申請號: 200680036515.0
• 申請日: 2006-09-22
• 公開（公告）號: CN101277705A
• 公開（公告）日: 2008-10-01
• 發明（設計）人: 田中英順;三澤江里子
• 申請（專利權）人: 森永乳業株式會社
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K31/575;A61K36/896;A23L1/30;A61P3/06;A61P3/10;A61P9/10;A61P9/12;C07J17/00;C07J53/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 段曉玲;黃可峻

技術領域

本發明涉及用于改善胰島素抗性的藥劑，以及含有該藥劑的食品或飲料，所述藥劑含有作為活性成分的具有環羊毛甾烷(cyclolanostane)骨架的化合物。具體地，本發明涉及用于改善胰島素抗性的藥劑，并且涉及含有它的食品或飲料，所述藥劑具有控制諸如游離脂肪酸、纖溶酶原激活因子抑制劑、腫瘤壞死因子、單核細胞趨化蛋白-1和抵抗素的脂質細胞因子(adipocytokines)生成的作用，這些脂質細胞因子參與了胰島素抗性發揮作用的病態的發病和惡化。

背景技術

胰島素是由胰腺的胰島中的β細胞產生的一種激素，并且借助存在于諸如骨骼肌、肝臟和脂肪的胰島素靶組織中的胰島素受體，通過影響脂類代謝、蛋白質代謝以及糖類代謝而在保持生物體的體內平衡中起重要作用。胰島素在各靶組織中的作用的例子包括促進葡萄糖從血液吸收入肌細胞和脂細胞中，促進肝臟和肌肉組織中的糖原生成，抑制肝臟中的糖原異生，促進脂細胞中的葡萄糖消耗和脂肪酸合成，以及抑制脂質的降解。

胰島素抗性指細胞、器官或個體需求的胰島素量大于通常為了獲得胰島素的相應作用所需量的狀態，即胰島素敏感性降低、胰島素作用削弱的狀態。根據過去的流行病學研究結果，高血壓、糖尿病、高脂血癥(高甘油三酯血癥和低-HDL-血膽固醇癥)、肥胖癥等等被視為基于胰島素抗性的病態。胰島素抗性導致胰島素在糖類代謝中的作用不足，引起用于維持血糖水平的補償性的血胰島素增多，從而出現高血糖和葡萄糖耐受不良，且由于胰腺β細胞的耗竭引起糖尿病。此外，血胰島素增多加強了交感神經的活化并促進腎臟的鈉吸收進而引起高血壓，同時還誘導餐后高脂血癥和高尿酸血癥，纖溶酶原激活因子抑制劑-1(PAI-1)增多等等。

同時，胰島素抗性誘導由胰島素的作用不足引起的脂類代謝異常，并且肝臟中脂細胞釋放的游離脂肪酸(FFA)增加促進了甘油三酯(TG)的合成，引起高甘油三酯血癥。此外，在胰島素抗性狀態下通常具有高胰島素敏感性的脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性降低，因而TG的降解減少而高甘油三酯血癥更加惡化。而且，隨著糖尿病的加劇，出現由血管疾病引起的諸如視網膜病、腎病和壞疽的并發癥，從而屬于動脈硬化類疾病的心肌梗塞和腦梗塞加重，并且高血壓使心血管疾病更加惡化。如上所述，胰島素抗性被認為相當程度地參與了復合(complicated)病態的加劇(非專利文獻1)。

近年來，從器官特異性基因表達的分析結果中發現，從脂肪組織中分泌出多種生理活性物質，因此已經認識到脂肪組織不僅僅是貯能組織也是生物體中最大的內分泌器官。來源于脂肪組織的內分泌因子通常稱為脂質細胞因子，并且在維持代謝作用的體內平衡中起重要作用。然而，研究者認為在肥胖癥的情況(即脂肪積累的狀態)下，產生和分泌了過多或太少量的脂質細胞因子，并且脂質細胞因子的平衡被破壞，導致胰島素抗性。

脂質細胞因子分為兩類：一類加強胰島素敏感性；而另一類引起胰島素抗性，前一類的典型例子包括脂聯素(adiponectin)、瘦素(leptin)、AMPK(AMP-依賴的蛋白激酶)等等。特別地，據報道脂聯素具有消除胰島素抗性的作用，以及抑制肝臟中的糖原異生的作用(非專利文獻2)。

同時，除上述的FFA和PAI-1之外，引起胰島素抗性的脂質細胞因子的例子還包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)(一種炎性趨化因子)和抵抗素。特別地，據報道TNF-α具有引起胰島素抗性的作用，其通過抑制胰島素信號轉導機制中的胰島素受體和IRS1的酪氨酸磷酸化，從而削弱胰島素的作用。而且，據報道在胰島素抗性狀態，生物體中的MCP-1水平升高，而葡萄糖運輸載體GLUT4(葡萄糖運載體-4)的mRNA，核內受體PPARγ(過氧物酶體增殖子-活化的受體γ)，脂細胞的一種β型兒茶酚胺受體β3AR(β3-腎上腺素能受體)，和脂肪酸結合蛋白aP2(脂細胞脂肪酸結合蛋白2)減少。因此，MCP-1被認為是降低胰島素敏感性的致病因素(非專利文獻3、4和5)。

作為用于提高胰島素抗性的藥劑，已經開發了抑制主要在肝臟中的糖原異生的雙胍藥劑，和提高肌肉和脂肪組織的胰島素敏感性的噻唑烷衍生物。那些藥劑已經被許可作為糖尿病藥品，同時也被用來治療動脈硬化癥。以曲格列酮和匹格列酮為代表的噻唑烷衍生物均被考慮過作為過氧物酶體增殖子活化的受體(PPAR)的配體，從而改善胰島素抗性，其中所述PPAR為促進脂細胞分化的核內的受體型轉錄因子。