[發明專利]胰島素抵抗改善劑

有效

• 申請號: 200680035531.8
• 申請日: 2006-09-22
• 公開（公告）號: CN101272795A
• 公開（公告）日: 2008-09-24
• 發明（設計）人: 田中美順;三澤江里子
• 申請（專利權）人: 森永乳業株式會社
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A23L1/30;A61K36/896;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/10;A61P9/12;C07J9/00;C07J17/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉冬;李炳愛

技術領域

本發明涉及含有3-O-β-D-吡喃葡糖基-4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇作為有效成分的胰島素抵抗改善劑以及含有該改善劑的飲料食品。更具體地說，涉及具有調節胰島素抵抗相關病態的發病和嚴重化有關的因子-游離脂肪酸、血纖蛋白溶酶原激活物抑制因子、腫瘤壞死因子、單核細胞趨化蛋白-1、抵抗素等的脂肪細胞因子生成的效果的胰島素抵抗改善劑以及含有該改善劑的飲料食品。

背景技術

胰島素是由胰臟的胰島(朗格氏島)內的β細胞生成的激素的一種，經由存在于骨骼肌、肝臟、脂肪等胰島素靶組織的胰島素受體，不僅在糖代謝中，在脂肪代謝和蛋白質代謝中也發揮作用，在維持生物體的內環境穩定方面擔負著重要的作用。各靶組織中的胰島素的作用有：促進血液中的葡萄糖被肌肉細胞或脂肪細胞攝取、促進肝臟和肌肉組織中的糖原生成、抑制肝臟中的糖異生、促進脂肪細胞中葡萄糖消耗和脂肪酸合成、以及抑制脂質的分解等。

胰島素抵抗是指為了在細胞、器官、個體水平獲得胰島素的各種作用而需要的胰島素為常規量以上的狀態，即，對胰島素的感受性降低的胰島素作用不全的狀態。目前的免疫學研究結果認為，高血壓、糖尿病、高血脂(高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇血癥)、肥胖等均是基于胰島素抵抗的病態。如果發生胰島素抵抗，則糖代謝中胰島素的作用不足，為了保持血糖而發生代償性的高胰島素血癥，引起高血糖或糖耐量減低，同時由于胰臟β細胞的疲勞而使糖尿病得以發展。另外，高胰島素血癥促進交感神經活性亢進或腎臟的鈉吸收，引起高血壓發病，同時也誘導餐后高脂血癥或高尿酸血癥、血纖蛋白溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)的升高等。

另一方面，胰島素抵抗誘導由于胰島素作用不足而出現的脂肪代謝異常，由脂肪細胞釋放的游離脂肪酸(FFA)在肝臟中增加，促進肝臟中甘油三酯(TG)的合成，形成高TG血癥。另外，通常胰島素感受性高的脂蛋白脂肪酶(LPL)在胰島素抵抗狀態下活性降低，因此TG的分解減少，高TG血癥進一步惡化。并且，伴隨糖尿病的進展而并發血管障礙導致的視網膜病或腎病、壞疽等并發癥，動脈硬化性疾病心肌梗塞、腦梗塞進一步進展，高血壓也使循環系統疾病進展。以上可見，胰島素抵抗對于復合性的病態惡化有很大關系(非專利文獻1)。

近年來，對器官特異性基因表達進行分析，結果了解到：脂肪組織可分泌各種生理活性物質，脂肪組織不只是單純的能量儲存組織，也作為生物體內最大的內分泌器官得到人們的認識。上述來自脂肪組織的內分泌因子總稱脂肪細胞因子，在代謝中維持內環境穩定方面發揮重要作用，肥胖、即脂肪蓄積狀態下，該生成、分泌過量或過小，平衡方面出現問題，由此引發胰島素抵抗。

脂肪細胞因子被分為兩組：一組使胰島素感受性亢進，一組引發胰島素抵抗，前組的代表性例子已知有脂連蛋白、瘦蛋白、AMPK(依賴于AMP的蛋白激酶)等。特別是有報告稱脂連蛋白具有胰島素抵抗的解除作用、或肝臟中糖異生抑制作用(非專利文獻2)。

另一方面，引發胰島素抵抗的脂肪細胞因子除上述的FFA或PAI-1之外，還有腫瘤壞死因子(TNF-α)、炎性趨化因子的一種-單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、抵抗素等。其中，有報道指出，TNF-α的作用機理是在胰島素信號轉導機制中抑制胰島素受體和IRS1(胰島素受體底物蛋白-1)的酪氨酸磷酸化，減弱胰島素作用，由此引發胰島素抵抗。有人報道，胰島素抵抗狀態中，MCP-1的體內水平升高，與此相伴，糖運載體GLUT4(葡萄糖轉運蛋白-4)、核內受體PPARγ(過氧化物酶體增殖物激活受體γ)、脂肪細胞的β型兒茶酚胺受體的一種β3AR(β3-腎上腺素能受體)、脂肪酸結合蛋白aP2(脂肪細胞脂肪酸結合蛋白2)的mRNA降低，因此MCP-1被認為是使胰島素感受性降低的原因物質(非專利文獻3、4、5)。

作為改善胰島素抵抗的藥物，人們開發了主要抑制肝臟中的糖異生的雙胍劑和改善肌肉或脂肪組織的胰島素感受性的噻唑烷衍生物。這些藥物已經作為糖尿病治療藥得到認可，也可應用于動脈硬化的治療。曲格列酮或吡格列酮為代表的噻唑烷衍生物發揮核內受體型轉錄因子-過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)的配體的作用，通過促進脂肪細胞的分化來改善胰島素抵抗。