[發(fā)明專利]手性3－氨基甲酰基甲基－5－甲基己酸，用于合成（S）－普瑞加貝林的關(guān)鍵中間體

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680034030.8
• 申請日: 2006-09-19
• 公開（公告）號: CN101282924A
• 公開（公告）日: 2008-10-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: V·K·坎薩爾;B·P·喬拉西亞;A·P·蒂瓦里
• 申請（專利權(quán)）人: 特瓦制藥工業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C233/05
• 分類號: C07C233/05;C07C227/32;C07C231/18;C07C229/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 關(guān)立新;黃可峻

相關(guān)申請的交叉參考

該申請要求U.S.臨時(shí)申請系列Nos.60/718,689(2005年9月19日遞交)；60/754,392(2005年12月27日遞交)；60/763,593(2006年1月30日遞交)；60/752,434(2005年12月20日遞交)；60/753,220(2005年12月21日遞交)；60/763,696(2006年1月30日遞交)；和60/839,947(2006年8月23日遞交)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，在此作為參考并入本發(fā)明。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明包括，通過中間體，(3R)-5-甲基-3-(2-氧代-2{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}乙基)己酸合成(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸，(S)-普瑞加貝林(Pregabalin)。

本發(fā)明的背景

(S)-普瑞加貝林，(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸是一種具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，

也稱作γ-氨基丁酸或(S)-3-異丁基GABA。以商品名LYRICA銷售的(S)-普瑞加貝林已被發(fā)現(xiàn)能夠活化GAD(L-谷氨酸脫羧酶)。(S)-普瑞加貝林具有對癲癇發(fā)作的劑量依賴性保護(hù)作用，和是CNS-活性化合物。(S)-普瑞加貝林可用于抗驚厥劑治療，因?yàn)樗軌蚧罨疓AD，促進(jìn)產(chǎn)生GABA，后者是大腦的一種主要抑制性神經(jīng)傳遞質(zhì)，在30％大腦突觸下釋放。(S)-普瑞加貝林具有止痛，抗驚厥，和抗焦慮活性。

用于合成(S)-普瑞加貝林的幾種方法是已知的。例如，參見未來藥物，24(8)，862-870(1999)。這些方法中的一種在方案1中給出。

方案1

在方案1中，3-異丁基戊二酸，化合物2，通過回流乙酸酐進(jìn)行處理而被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酸酐，化合物3。酸酐與NH₄OH反應(yīng)得到戊二酸單酰胺，化合物4，用(R)-1-苯基乙基胺拆分，得到(R)-3-(氨基甲酰基乙基)-5-甲基己酸的(R)-苯基乙基胺鹽，化合物5。該鹽與酸結(jié)合，釋放R對映異構(gòu)體，化合物6。最后，用Br₂/NaOH?Hoffmann降解，提供(S)-普瑞加貝林。該方法的缺點(diǎn)在于需要分離兩種對映異構(gòu)體，這樣導(dǎo)致?lián)p失一半產(chǎn)物，使得工藝成本高。

已經(jīng)公開了用于合成(S)-普瑞加貝林的幾種立體選擇性方法。例如，U.S.專利No.5,599,973公開使用化學(xué)計(jì)量的(+)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮作為可被回收的手性輔助制備(S)-普瑞加貝林。但一般來說，該路徑用于放大時(shí)受限制，只要因?yàn)榉磻?yīng)所需的低溫，引火試劑，如，丁基鋰的使用，副反應(yīng)，和因?yàn)榈偷目偖a(chǎn)率。另一方法公開于U.S.專利申請出版物No.2003/0212290，其中公開氰基-取代的烯烴，化合物7的非對稱氫化，以生成(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸的氰基前體，化合物8，如方案2。

方案2

隨后通過催化氫化還原化合物8中的腈，得到(S)-普瑞加貝林。氰基己烯酸酯起始原料，化合物7，由2-甲基丙醛和丙烯腈制備(Yamamoto等人，Bull.Chem.Soc.Jap.，58，3397(1985))。但所公開的方法需要在高壓力下的一氧化碳，在該方案適用于規(guī)模生產(chǎn)工藝時(shí)產(chǎn)生嚴(yán)重問題。

G.M.Sammis，等人在J.Am.Chem.Soc，125(15)，4442-43(2003)中公開的方法利用氰化物配合物加成反應(yīng)的非對稱催化。該方法公開將鋁salen催化劑應(yīng)用于氫氰化物在α，β-不飽和酰胺上的共軛加成，如方案3所示。TMSCN據(jù)說是一種可用于替代HCN的有用的氰化物源。該方法由于使用高度有毒的試劑而不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。另外，最后的還原步驟需要高壓氫，這僅增加該方案適用于規(guī)模生產(chǎn)工藝時(shí)的難度。

方案3

Silverman在1989年在合成(1989，955)中報(bào)道了3-烷基-4-氨基酸化合物的一種簡便合成。使用2-烷烯酸酯作為底物，一系列GABA類似物通過硝基甲烷在α，β-不飽和化合物上的Michael加成，隨后在硝基化合物氣氛壓力下氫化成胺部分而制成，如方案4所示。

方案4

化合物14的進(jìn)一步拆分步驟可用于拆分普瑞加貝林。

當(dāng)然，這導(dǎo)致?lián)p失50％產(chǎn)物。

最新研究表明，金雞納生物堿在手性有機(jī)化學(xué)中廣泛有效。許多硝基烯烴被報(bào)道在四氫呋喃中在金雞納生物堿存在下用丙二酸二甲基或二乙基酯處理以提供高對映異構(gòu)體選擇性的化合物15，