[發明專利]肝素組合物和選擇素抑制

無效

• 申請號: 200680032519.1
• 申請日: 2006-07-21
• 公開（公告）號: CN101583273A
• 公開（公告）日: 2009-11-18
• 發明（設計）人: 阿吉特·瓦爾基;珍妮弗·L·史蒂文森
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: A01N43/04
• 分類號: A01N43/04;A61K31/727
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 劉國偉

相關申請案交叉參照

本申請案主張優先于2005年7月22日提出申請的美國臨時申請案第60/701,893號，其揭示內容以引用方式并入本文中。

關于聯邦資助研究的聲明

本發明部分是由國立衛生研究院授予的許可號R01CA38701資助的。政府可擁有本發明中的某些權利。

技術領域

本發明一般來說是關于分子生物學，且更確切地說是關于鑒別和/或分離阻斷L-選擇素和/或P-選擇素結合活性并減弱選擇素介導轉移或其他選擇素介導疾病或病癥的肝素變體的方法。

背景技術

P-和L-選擇素是識別唾液酸化、巖藻糖基化、硫酸化配體的C型凝集素。P-選擇素儲存在靜息血小板和內皮細胞中，且在活化后轉移到細胞表面。L-選擇素在大多數白細胞類型中組成性表達且介導其與內皮配體的交互作用。兩種選擇素在炎癥位點的外滲期間促進白細胞的初始粘連。P-選擇素在止血中也起作用。P-和L-選擇素的內源性配體(例如PSGL-1)在白細胞和內皮細胞中表達(對選擇素和其配體的綜述參見例如Varki?A.，Proc?Natl?Acad?Sci?USA(1994)91：7390-7；Ley等人，J?Immunol(1995)155：525-8；Kansas?GS，Blood(1996)88：3259-87；McEver等人，J?Clin?Invest(1997)100：485-92；Lowe?JB.Kidney?Int(1997)51：1418-26；Rosen?SD.Annu?Rev?Immunol(2004)22：129-56)。

P-和L-選擇素在涉及炎癥和再灌注的許多疾病中(Bevilacqua等人，Annu?RevMed(1994)45：361-78；Lowe等人，J?Clin?Invest(1997)99：822-6；Ley?K.，Trends?MolMed(2003)9：263-8)以及在癌轉移中也有病理性作用。許多腫瘤細胞表達選擇素配體，并且已報道腫瘤選擇素配體表達與存活之間的反比關系(Varki?NM，Varki?A.SeminThromb?Hemost(2002)28：53-66)。同種或異種小鼠模型顯示選擇素配體-陽性腺癌向肺的轉移是P-和L-選擇素依賴性的(Kim等人，Proc?Natl?Acad?Sci?USA(1998)95：9325-30；Friederichs等人，Cancer?Res(2000)60：6714-22；Borsig等人，Proc?NatlAcad?Sci?USA(2001)98：3352-7；Borsig等人，Proc?Natl?Acad?Sci?USA(2002)99：2193-8；Ludwig等人，Cancer?Res?2004；64：2743-50)。

許多經典研究證明未經分級分離的肝素(UFH)在癌癥轉移動物模型中具有抑制效應(Zacharski等人，Thromb?Haemost(1998)80：10-23；Engelberg?H.Cancer(1999)85：257-72；Hejna等人，J?Nat?Cancer?Inst(1999)91：22-36；Smorenburg等人，Pharmacol?Rev(2001)53：93-105)，且回顧分析顯示肝素在人類癌癥中可能具有類似效應(Kakkar，Int?J?Oncol(1995)6：885-8；Hettiarachchi等人，Thromb?Haemost(1999)82：947-52；Ornstein等人，Haemostasis(1999)29增刊1：48-60；Smorenburg等人，Thromb?Haemost(1999)82：1600-4；及Zacharski等人，Semin?Thromb?Hemost(2000)26增刊1：69-77)。大量文獻也論述了經大量文件證明的癌癥與靜脈血栓形成的關系，以及經由用肝素或蛭素阻斷液相凝血來抑制轉移。然而，使用維生素K拮抗劑作為抗凝血替代模式的人類實驗顯示在大多數癌中其對存活無效。因此，應假定肝素對轉移的療效并非主要基于其抗凝血活性。