[發明專利]經由Mitsunobu反應制備VLA-4拮抗劑的聚乙二醇化共軛物

無效

• 申請號: 200680031902.5
• 申請日: 2006-07-07
• 公開（公告）號: CN101505800A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發明（設計）人: A·W·康拉迪;J·L·史密斯;M·S·達彭;C·M·謝姆科
• 申請（專利權）人: 艾倫藥物公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/506;A61K31/444;A61P43/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張平元

1.一種制備活性化合物的共軛物的方法，其包括：

a)將聚合醇與具有酸性氫的親核活性化合物在Mitsunobu條件下反應；和

b)分離共軛物。

2.根據權利要求1所述的方法，其中所述的條件包括三價膦和偶氮二甲酰化合物。

3.一種制備式I的共軛物的方法：

B是任選地共價結合于有分支臂的主干分子的生物相容性聚合物部分；

q為大約1至大約100；

在每種情況下A都獨立地是式II化合物

或其藥學上可接受的鹽，其中

J選自：

a)式(a)的基團：

其中R³¹是與任選地包括連接基團的聚合物部分結合的共價鍵，或R³¹是-H、R^31′、-NH₂、-NHR^31′或-N(R^31′)₂、-NC₃-C₆環基、-OR^31′、-SR^31′，其中每個R^31′獨立地是任選取代的直鏈或支鏈的C₁-C₆烷基、任選取代的C₃-C₆環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基，

且R³²是與任選地包括連接基團的聚合物部分結合的共價鍵，或R³²是-H、-NO₂、鹵代烷基或基團-N(MR⁴¹)R⁴²，其中M是共價鍵、-C(O)-或-SO₂-，R⁴¹是R^41′、N(R^41′)₂或-OR^41′，

其中每個R^41′獨立地是氫、任選取代的直鏈或支鏈的C₁-C₆烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環或任選取代的雜芳基，其中任選的取代基是鹵素、C₁-C₆烷基、或-OC₁-C₆烷基，

且R⁴²是氫或R^41′；和

b)式(b)的基團：

其中R選自與聚合物部分結合的共價鍵、氨基、羥基、取代的氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環氧基、硫醇、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基和取代的烷基，其中每個氨基、取代的氨基、烷基和取代的烷基任選地與聚合物部分共價連接，其中，在每種情況下，聚合物部分任選地包括與聚合物部分共價連接的連接基團；

Ar¹選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，其中每個芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基任選地與聚合物部分共價連接，其中聚合物部分任選地包括連接基團，所述連接基團將聚合物部分與Ar¹共價連接；

Ar²選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，其中每個芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基任選地與聚合物部分共價連接，其中所述聚合物部分任選地包括連接基團，所述連接基團將聚合物部分與Ar²共價連接；

X選自-NR¹-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂和任選取代的-CH₂-，其中R¹選自氫和烷基；

T選自；

a)式(c)的基團

其中Y選自-O-和-NR¹-，其中R¹選自氫和烷基；

W選自與任選地包括連接基團的聚合物部分連接的共價鍵、和-NR²R³，其中R²和R³獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、以及其中R²和R³與其結合的氮原子一起形成雜環或取代的雜環，其中每個烷基、取代的烷基、雜環和取代的雜環任選地與聚合物部分共價結合，所述聚合物部分任選地進一步包括連接基團；

m是等于0、1或2的整數；

n是等于0、1或2的整數；和

b)式(d)的基團

其中G是任選取代的芳基或任選取代的含有0至3個氮的雜芳基5或6元環，其中所述的芳基或雜芳基任選地進一步包括與任選地包括連接基團的聚合物部分結合的共價鍵；

R⁶是與任選地包括連接基團的聚合物部分結合的共價鍵，或R⁶是-H、烷基、取代的烷基或-CH₂C(O)R¹⁷，其中R¹⁷是-OH、-OR¹⁸或-NHR¹⁸，其中R¹⁸是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；

R⁵⁵選自氨基、取代的氨基、烷氧基、取代的烷氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、芳氧基和取代的芳氧基、和-OH；

條件是：

A.R、Ar¹、Ar²和T的至少一個含有與聚合物部分結合的共價鍵；

B.當R與聚合物部分共價連接時，n是1且X不是-O-、-S-、-SO-或-SO₂-；

C.當X是-O-或-NR¹-時，則m是2；且

D.式I的共軛物的分子量不超過100,000；

所述方法包括下列的步驟：

c)將式Ia的聚合醇

其中B如上所述，在式PR₃的三價膦和偶氮二羧酸二烷基酯的存在下加入至式H-Nu的親核試劑，以形成式I的化合物，其中Nu是上述式A的基團；并分離式I的化合物。