[發明專利]取代的苯并咪唑及其制備方法

無效

• 申請號: 200680031826.8
• 申請日: 2006-08-30
• 公開（公告）號: CN101253169A
• 公開（公告）日: 2008-08-27
• 發明（設計）人: M·迪米特羅夫;B·R·米勒;B·S·史迪威;D·A·西塞爾;T·斯威夫特尼;B·迪亞斯;D·顧;J·P·范迪克;D·里克曼;D·J·蓬;T·E·皮克
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

1.一種制備式(I)化合物或其互變異構體、立體異構體、酯、代謝物、 前藥或可藥用鹽的方法

其中，

R¹各自獨立地選自羥基、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、(C_1-6烷基)硫 烷基、(C_1-6烷基)磺酰基、環烷基、雜環烷基、苯基和雜芳基；

R²是C_1-6烷基或鹵代(C_1-6烷基)；

R³各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

R⁴各自獨立地選自羥基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵素、雜環烷基羰 基、羧基、(C_1-6烷氧基)羰基、氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基、氰基、環烷 基、雜環烷基、苯基和雜芳基；

其中R¹、R²、R³和R⁴可以任選地被一個或多個獨立地選自羥基、鹵 素、C_1-6烷基、鹵代(C_1-6烷基)、C_1-6烷氧基和鹵代(C_1-6烷氧基)的取代基所 取代；

a是1、2、3、4或5；

b是0、1、2或3；

c是1或2；

所述方法包括：

(a)將式(II)化合物與式(III)化合物反應得到式(IV)化合物

其中Q是NH₂或NO₂；L¹或L²之一是鹵素且另一個L¹或L²是OH或其 陰離子；Z是氰基、COOR⁵、CH₂OR⁵、CHO或被一個或兩個R⁴基團取 代的咪唑-2-基并且其中R⁵是氫或羥基保護基團；

(b)當式(IV)化合物中Z是氰基、COOR⁵或CH₂OR⁵時，將所述化合 物轉化為Z是CHO的式(IV)化合物；

(c)當在式(IV)化合物中Z是氰基時，將氰基官能團轉化為脒基官能團， 并將所述脒基官能團與式(Va)化合物在咪唑環形成的條件下反應；或當在 式(IV)化合物中Z是CHO時，將所述化合物與式(Vb)化合物反應，得到 式(VI)化合物

其中在式(Va)中的X^a是離去基團并且在式(Vb)中的R^4p和R^4q獨立地是H 或R⁴，條件是R^4p和R^4q中至少一個是R⁴并且X^b是＝O或＝NHOH，而且 條件是當式(VI)化合物是從式(Va)化合物制備時，c是1；

(d)當在式(VI)化合物中Q是NO₂時，將所述化合物轉化為Q是NH₂的式(VI)化合物；

(e)將Q是NH₂的式(VI)化合物與式(VII)化合物反應，得到式(VIII)化 合物或其互變異構體

(f)將式(VIII)化合物或其互變異構體與脫硫試劑反應得到式(I)化合 物；

(g)任選地將式(I)化合物或其互變異構體與酸反應得到第一種可藥用 的鹽；

(h)任選地將式(I)化合物或其互變異構體的第一種可藥用的鹽轉化成 第二種可藥用的鹽；并且

(i)任選地將式(I)化合物或其互變異構體或可藥用的鹽轉化成式(I)的 酯、代謝物或前藥。

2.如權利要求1所述的方法，其中(a)部分在極性溶劑中在有機或無機 堿存在下進行。