[發明專利]高血壓癥治療劑

有效

• 申請號: 200680030263.0
• 申請日: 2006-08-28
• 公開（公告）號: CN101243103A
• 公開（公告）日: 2008-08-13
• 發明（設計）人: 鶴田英雄
• 申請（專利權）人: 大鵬藥品工業株式會社
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00;A61K31/573;A61P9/12
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 劉春成

技術領域

本發明涉及高血壓癥的治療劑和閉經后的乳腺癌患者的高血壓減輕劑。

背景技術

血壓包括心臟收縮、將血液向動脈送出時的最高血壓(收縮期血壓)和心臟舒張、將血液充滿心臟時的最低血壓(舒張期血壓)，所謂高血壓，是指二者中的任意一個升高。根據世界衛生組織(WHO)的標準，將最高血壓超過140mmHg、最低血壓超過90mmHg的任意一種情況定義為高血壓癥(非專利文獻1)。高血壓癥包括其原因不能確定的原發性高血壓癥和原因明確的繼發性高血壓癥，在高血壓癥中，90％以上為原發性高血壓癥。該病例多在中年以后發病，慢性病程，但罹患率高，引起腦、心、腎等主要臟器的損傷，此外還密切影響動脈硬化性疾病的病程，因此，在世界上占據死亡原因的前位。

作為高血壓癥治療劑，主要使用(1)鈣拮抗劑、(2)血管緊張素轉換酶抑制劑、(3)血管緊張素II受體拮抗劑、(4)利尿劑、(5)交感神經抑制劑。但是，這些高血壓癥治療劑各自具有特異的副作用，且存在不能給藥的患者，因此，進一步希望基于新機理的高血壓癥治療劑。

另一方面，(7α)-21-[4-[(二乙基氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基]-7-甲基-19-去甲孕甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇或其藥學上可接受的鹽(參照下述結構式(1)，有時也將該化合物的檸檬酸鹽略稱為TAS-108)，對雌激素受體(ER)具有很強的親和性，作為優良的乳腺癌治療劑已知(專利文獻1和非專利文獻2)。

另外，該化合物作為肺動脈高血壓癥治療劑、骨質疏松癥治療劑也是有用的(例如，參照專利文獻1)。在這里，所謂肺動脈高血壓癥，是將血液從心臟送到肺的血管(肺動脈)的末梢小動脈的內腔變得狹窄，血液難以通過，肺動脈的血壓(肺動脈壓)增高的疾病。在心臟中，作為向肺動脈輸送血液的腔室的右心室不能耐受高的壓力，因此，如果肺動脈壓持續高壓狀態，則功能就會降低，從而引起右心衰竭。肺動脈壓的正常值一般為收縮壓30～15mmHg，舒張壓8～2mmHg，平均壓18～9mmHg。因此，當存在收縮期壓30mmHg以上、平均壓20mmHg以上的肺動脈壓時，將此定義為肺動脈高血壓。根據厚生勞動省的統計(平成15年)，在日本的原發性肺動脈高血壓癥(參照肺動脈高血壓癥的分類)患者數量有逐年增加的傾向，平成14年度的患者數報告為637人。肺動脈高血壓癥與全身性高血壓癥不同，多為各種心肺疾病的合并癥，當能夠將這些情況除外時，稱為原發性肺動脈高血壓癥(PPH)，是指定為特定疾病的一種疑難病。這樣的肺動脈高血壓癥和上述的全身性高血壓癥無論在癥狀上還是作為定義，均為完全不同的疾病。

選擇性雌激素受體調節劑(SERM)是與雌激素受體α(ERα)結合，同時具有器官特異性雌激素樣作用(激動劑)和抗雌激素作用(拮抗劑)的化學合成藥物群。作為代表性SERM的他莫昔芬和雷洛昔芬，對骨組織和脂質代謝顯示出激動劑作用，并且對乳腺組織具有拮抗劑作用。有報告，該SERM具有能夠在血壓調節中利用的可能性(專利文獻2～4)。但是，在實際中確認，當將作為SERM的代表性藥劑的雷洛昔芬向閉經后的高血壓患者給藥時，僅使收縮期血壓142±13mmHg降低至139±10mmHg而已(非專利文獻3)。

專利文獻1：國際公開WO99/33859號公報

專利文獻2：英國專利第2374412號公報

專利文獻3：國際公開WO2001/26651號公報

專利文獻4：日本特開2002-531496號公報

非專利文獻1：J?Hypertens.，1999；17：151-183

非專利文獻2：Proceedings?of?the?American?Association?for?CancerResearch?Annual?Meeting，(March，2001)Vol.42，pp.270.

非專利文獻3：Am.J.Cardiol.，2004；94：1453-1456

發明內容

本發明的目的在于提供一種對高血壓癥患者的降壓作用優異、對正常血壓患者無影響、基于新機理的高血壓癥治療劑。

因此，本發明的發明人使用對雌激素受體α幾乎不顯示激動劑作用、具有強大的拮抗劑作用的TAS-108，研究了高血壓癥的治療效果，結果完全意外地發現，使以往的SERM幾乎不顯示降壓作用的閉經后的高血壓癥患者的血壓極其顯著地降低，并且幾乎不使正常血壓患者的血壓降低，從而完成了本發明。