[發(fā)明專利]將治療物質(zhì)包覆到細(xì)胞中的方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680029959.1
• 申請(qǐng)日: 2006-08-21
• 公開（公告）號(hào): CN101299998A
• 公開（公告）日: 2008-11-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·喬登;N·沃爾都福奈;R·史卡茲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 麥格霍斯奈米生技股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/50
• 分類號(hào): A61K9/50;A61K41/00;A61K33/26;A61K47/48;A61K9/00;A61N1/40
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司
• 代理人: 范征

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及含有納米粒子的組合物和所述組合物將治療活性物質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞(尤其癌細(xì)胞)中的用途。粒子的化學(xué)設(shè)計(jì)使得大量粒子被吸收到細(xì)胞中。納米粒子與治療活性物質(zhì)之間不須直接的鍵即可轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中。由納米粒子和抗癌藥物組成的醫(yī)藥組合物使得抗癌藥物的功效增加以及副作用減小。

背景技術(shù)

已知納米粒子可利用內(nèi)吞作用被細(xì)胞(尤其腫瘤細(xì)胞)所吸收。DE?197?26282.1中提及一種制備可細(xì)胞內(nèi)化納米粒子(cell-internizable?nanoparticle)的方法。可利用高純度細(xì)胞物質(zhì)的活體外測(cè)試分析納米粒子的吸收。DE?199?12798?C1描述可培養(yǎng)來(lái)自于組織物質(zhì)中任何細(xì)胞的方法。正是由于這些方法，粒子的化學(xué)設(shè)計(jì)可使得大量粒子被吸收到某些腫瘤細(xì)胞中。通過(guò)使治療物質(zhì)與作為載體系統(tǒng)的納米粒子偶合以增加治療物質(zhì)功效的方法是已知的且是研究的目標(biāo)。在DE?10059151?A中，例如，通過(guò)離子相互作用使物質(zhì)偶合，其中結(jié)合物將積聚在腫瘤組織中。然而，治療物質(zhì)并不在細(xì)胞內(nèi)釋放，而是在間質(zhì)中釋放。也已知納米粒子在抗體或肽(例如，TAT肽)的幫助下可轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞。然而，這種轉(zhuǎn)移僅引起納米粒子在腫瘤細(xì)胞中相當(dāng)?shù)偷姆e聚，且因此其不能達(dá)成治療目的。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目標(biāo)在于提供組合物和所述組合物治療和預(yù)防癌癥疾病的用途。

所述目標(biāo)通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物和所述醫(yī)藥組合物的用途實(shí)現(xiàn)。

其他有利實(shí)施例由權(quán)利要求書附屬項(xiàng)、實(shí)例以及圖和說(shuō)明書產(chǎn)生。

本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物，其由對(duì)退化細(xì)胞具有高親和力的納米粒子、至少一種治療活性物質(zhì)(尤其抗癌藥物)和至少一種藥理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑和/或溶劑組成。

也可使用蓋侖制劑(galenics)(醫(yī)藥技術(shù))中通常所使用的物質(zhì)作為藥理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑和/或溶劑，其中優(yōu)選為流體醫(yī)藥組合物。

可使用水或生理鹽水作為溶劑。必要時(shí)，可使用至多10體積％的量的助溶劑，諸如乙醇。

更具體來(lái)說(shuō)，所述醫(yī)藥組合物是輸注用液或注射用液。所述納米粒子的溶液(例如于生理鹽水中)適于間質(zhì)內(nèi)或相應(yīng)地腫瘤內(nèi)施用。此外，動(dòng)脈內(nèi)或靜脈內(nèi)施用可實(shí)現(xiàn)影響全身的非實(shí)體型和/或轉(zhuǎn)移型腫瘤的全身性治療。

關(guān)于這一點(diǎn)，納米粒子和至少一種治療物質(zhì)(尤其至少一種抗癌藥物)不必含在單一溶液(優(yōu)選注射用液或輸注用液)中。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物也可由兩種溶液構(gòu)成，其中一種溶液含有納米粒子而另一種溶液含有至少一種治療活性物質(zhì)(尤其至少一種抗癌藥物)，并且這兩種溶液可同時(shí)施用。

已意外地發(fā)現(xiàn)，本文所述的納米粒子能夠?qū)⒅委熚镔|(zhì)(尤其抗癌藥物)運(yùn)送到退化細(xì)胞(本發(fā)明的根本要素)中。術(shù)語(yǔ)退化細(xì)胞指致癌基因細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞和癌細(xì)胞，即完全退化或正處于完成退化過(guò)程中的細(xì)胞。因此，術(shù)語(yǔ)退化細(xì)胞指增生不受控制的細(xì)胞。因此，當(dāng)存在本文所述的納米粒子時(shí)，治療物質(zhì)(尤其抗癌藥物)更容易被退化細(xì)胞所吸收。由于治療物質(zhì)更容易被吸收到退化細(xì)胞中，所述物質(zhì)(尤其抗癌藥物)的活性得到顯著改進(jìn)且所述物質(zhì)的副作用減小。

活性增加意指相同量的治療活性物質(zhì)(尤其抗癌藥物)在存在納米粒子時(shí)比不存在納米粒子時(shí)有效。治療物質(zhì)(尤其抗癌藥物)副作用的減小意指相對(duì)于不存在納米粒子時(shí)，存在納米粒子時(shí)治療物質(zhì)(尤其抗癌藥物)對(duì)健康細(xì)胞的損害減小，而抗癌藥物的功效或數(shù)量仍相同。

因此，功效增加是以大量納米粒子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的同時(shí)治療物質(zhì)可被吸收到細(xì)胞中為前提。顯然，由粒子形成所致的細(xì)胞膜內(nèi)陷使得至少部分跨膜通路控制消除且因此為治療活性物質(zhì)形成全新的插入通道。關(guān)于這一點(diǎn)，如果可實(shí)現(xiàn)納米粒子和治療物質(zhì)(尤其抗癌藥物)于間質(zhì)中的濃度的局部增加，那么這將是有利的。這可(例如)通過(guò)間質(zhì)內(nèi)投與混合物或通過(guò)適當(dāng)積聚策略(諸如受控釋放、識(shí)別受體或其他由粒子表面上的配體識(shí)別的生物分子(靶向))來(lái)實(shí)現(xiàn)。也有可能在間質(zhì)內(nèi)投與納米粒子之后，全身性施用治療物質(zhì)。納米粒子的細(xì)胞內(nèi)吸收在數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi)發(fā)生；因此，也可在內(nèi)吞作用期間數(shù)次投與治療物質(zhì)。若是治療物質(zhì)必須被代謝時(shí)，尤其需要全身性地投與治療物質(zhì)。

由于納米粒子特別容易被退化細(xì)胞(尤其癌細(xì)胞)吸收，因此納米粒子應(yīng)當(dāng)具有正表面電荷。

在生理?xiàng)l件下為正性的納米粒子上的表面電荷可通過(guò)向納米粒子提供可正極化和/或正電離的包衣來(lái)實(shí)現(xiàn)。

所述可正極化和/或正電離的包衣可通過(guò)對(duì)納米粒子包覆可正極化和/或正電離的物質(zhì)來(lái)獲得。所述物質(zhì)可(例如)含有在相應(yīng)pH值下以質(zhì)子化形式存在的氨基或可質(zhì)子化氮原子。