[發(fā)明專利]1－氯－4－(β－D－吡喃葡萄糖－1－基)－2－(4－乙炔基－芐基)－苯的晶形、其制備方法及其用于制備藥物中的用途

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200680028705.8
• 申請(qǐng)日: 2006-09-07
• 公開（公告）號(hào): CN101238112A
• 公開（公告）日: 2008-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬賽厄斯·埃克哈特;弗蘭克·希梅爾斯巴赫;坦杰·巴茨;馬丁·舒勒;漢斯－于爾根·馬丁
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貝林格爾·英格海姆國(guó)際有限公司
• 主分類號(hào): C07D309/10
• 分類號(hào): C07D309/10;C07H7/00;A61P3/10;A61K31/351
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所
• 代理人: 張平元;趙仁臨

本發(fā)明涉及1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯的結(jié)晶水合物及結(jié)晶復(fù)合物、其制備方法以及其在制備藥物中的用途。

發(fā)明背景

化合物1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯(在下文中將其稱為“化合物A”)記載在國(guó)際專利申請(qǐng)案WO?2005/092877中且具有根據(jù)式A的化學(xué)結(jié)構(gòu)

其中所描述的化合物對(duì)鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT(尤其為SGLT2)具有重要抑制作用。如其中所描述的化合物A的制備方法不產(chǎn)生晶形。

在醫(yī)藥活性劑被批準(zhǔn)為上市藥物之前，醫(yī)藥活性當(dāng)然為醫(yī)藥活性劑必需滿足的基本先決條件。然而，醫(yī)藥活性劑還必須滿足的各種其他的要求。這些要求以與活性物質(zhì)本身的性質(zhì)相關(guān)的各種參數(shù)為基礎(chǔ)。在不受限制情況下，這些參數(shù)的實(shí)例為活性劑在各種環(huán)境條件下的穩(wěn)定性、其在制備醫(yī)藥制劑期間的穩(wěn)定性及活性劑在最終的藥物組合物中的穩(wěn)定性。用于制備藥物組合物的醫(yī)藥活性物質(zhì)應(yīng)為盡可能地純，且必須在各種環(huán)境條件下保證其長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性。例如，此情形對(duì)于藥物組合物為必須的，以防止使用除了實(shí)際活性物質(zhì)之外含有其分解產(chǎn)物。在這些情形下，藥物中活性物質(zhì)的含量可少于標(biāo)示量。

尤其在藥物必須以低劑量給出時(shí)，藥物在制劑中的均勻分布為關(guān)鍵因素。為了確保均勻分布，(例如)通過(guò)研磨可將活性物質(zhì)的粒度減小至合適程度。盡管在研磨(或微粉化)過(guò)程中需要?jiǎng)傂詶l件，但因?yàn)楸仨毐M可能避免作為過(guò)程的副作用的醫(yī)藥活性物質(zhì)的分解，所以活性物質(zhì)在貫穿研磨過(guò)程中必須為高度穩(wěn)定的。只有在研磨過(guò)程中活性物質(zhì)為充分穩(wěn)定的情況下，才可能制備均勻的醫(yī)藥制劑，其總是以可重復(fù)的方式含有標(biāo)示量的活性物質(zhì)。

在制備所要醫(yī)藥制劑的研磨過(guò)程中可能出現(xiàn)的另一問(wèn)題為由此過(guò)程所引起的能量輸入及這些晶體表面上的應(yīng)力。此問(wèn)題可在某些情況下導(dǎo)致多晶型變化、無(wú)定型化或晶格的變化。因?yàn)獒t(yī)藥制劑的醫(yī)藥品質(zhì)要求活性物質(zhì)應(yīng)總是具有相同的結(jié)晶形態(tài)，所以同樣基于這些因素，結(jié)晶活性物質(zhì)的穩(wěn)定性及性質(zhì)滿足嚴(yán)格要求。

醫(yī)藥活性物質(zhì)的穩(wěn)定性對(duì)于決定藥物組合物中的定藥物的存放期也很重要；存放期為其期間可無(wú)任何風(fēng)險(xiǎn)地給藥藥物的時(shí)間長(zhǎng)度。因此在各種儲(chǔ)存條件下，上述藥物組合物中的藥物的高穩(wěn)定性對(duì)于患者及制備者而言均為另外的優(yōu)點(diǎn)。

由于吸水所導(dǎo)致的重量增加，吸收水分降低醫(yī)藥活性物質(zhì)的含量。具有吸收水分傾向的藥物組合物必須在儲(chǔ)存時(shí)(例如)通過(guò)添加合適的干燥劑或通過(guò)在其中隔離水分的環(huán)境中儲(chǔ)存來(lái)隔離水分。因此，優(yōu)選地，醫(yī)藥活性物質(zhì)應(yīng)僅為輕微吸濕的。

此外，利用明確的晶形允許通過(guò)重結(jié)晶純化藥物物質(zhì)。

除了上文所指出的要求外，一般應(yīng)記住對(duì)于固態(tài)藥物組合物的可改良其物理及化學(xué)穩(wěn)定的任何改變將對(duì)于同一藥物的較不穩(wěn)定形式具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。

因此本發(fā)明的目標(biāo)為提供一種新穎、穩(wěn)定化合物A的晶形，其滿足如上文所述強(qiáng)加于醫(yī)藥活性物質(zhì)的重要要求。

發(fā)明內(nèi)容

在第一方面中，本發(fā)明涉及在一種或多種天然氨基酸與1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯之間形成的結(jié)晶復(fù)合物。

鑒于化合物A的醫(yī)藥功效及結(jié)晶復(fù)合物的有利的物理化學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的第二方面涉及包含一種或多種如上文及下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物的藥物組合物或藥物。

在第三方面中，本發(fā)明涉及1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-乙炔基-芐基)-苯的結(jié)晶水合物。

鑒于化合物A的醫(yī)藥功效，本發(fā)明的第四方面涉及一種包含一種或多種如上文及下文所定義的結(jié)晶水合物的藥物組合物或藥物。

在另一方面中，本發(fā)明涉及一種或多種如上文或下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物或結(jié)晶水合物在制備適合于治療或預(yù)防可通過(guò)抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT(優(yōu)選地為SGLT2)而影響的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。

在另一方面中，本發(fā)明涉及一種或多種如上文或下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物或結(jié)晶水合物在制備適合于治療或預(yù)防代謝疾病的藥物組合物中的用途。

在另一方面中，本發(fā)明涉及一種或多種如上文或下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物或結(jié)晶水合物在制備用于抑制鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2的藥物組合物中的用途。

在另一方面中，本發(fā)明涉及一種或多種如上文或下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物或結(jié)晶水合物在制備用于預(yù)防胰腺β細(xì)胞的退化及/或用于改良及/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞機(jī)能的藥物組合物中的用途。

在另一方面中，本發(fā)明涉及一種制備一種或多種如上文或下文所定義的結(jié)晶復(fù)合物的方法，所述的方法包含下列步驟：