[發(fā)明專利]雌激素組合物和應(yīng)用它們的治療方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200680028692.4
• 申請日: 2006-08-10
• 公開（公告）號: CN101351188A
• 公開（公告）日: 2009-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: J·博茨;T·C·賴?yán)?/a>
• 申請（專利權(quán)）人: 藥物技術(shù)公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/107;A61K31/565;A61K31/566;A61K31/567;A61P15/02
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 王健

[0001]本申請要求于2005年8月12日提交的美國臨時專利系列申請序列No.60/707,662的利益，該申請全文引用在這里作參考。

發(fā)明領(lǐng)域

[0002]本發(fā)明涉及適合于在陰道遞送雌激素化合物的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及這樣的組合物應(yīng)用在患有泌尿生殖系統(tǒng)病癥的婦女中的治療方法，所述泌尿生殖系統(tǒng)病癥與在絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的雌激素水平降低相關(guān)。

發(fā)明背景

[0003]絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女的主要問題是陪隨絕經(jīng)的天然雌激素供給的減少引起了各種病癥，包括泌尿生殖系統(tǒng)的病癥。這樣的病癥可以通過給予雌激素化合物改善或消除，所述雌激素化合物例如雌二醇、炔雌醇、共軛雌激素、雌三醇和/或雌酮，可以局部給藥(如陰道內(nèi)給藥)，也可以全身給藥(如口服或透皮給藥)。

[0004]在這些病癥中有泌尿生殖器萎縮性疾病，例如萎縮性陰道炎，一種特征為干燥、疼痛、瘙癢和/或、陰道和/或外陰的刺激，及陰道壁彈性缺失的疾病。其次，這些病癥會導(dǎo)致性交困難，引起性生活不舒服或疼痛，以及引起尿失禁和/或尿路感染的增加。

[0005]和絕經(jīng)后雌激素減少有關(guān)的萎縮性陰道炎很容易通過雌激素化合物治療，包括陰道給藥。陰道雌激素制劑對于陰道萎縮的安全性和有效性在Crandall(2002)，Journal?of?Women′s?Health?11(10)：857-877的文獻(xiàn)中有綜述報導(dǎo)。

[0006]然而，即使是局部陰道給予雌激素化合物也會引起雌激素全身性水平的顯著增加，這和包括子宮內(nèi)膜增生在內(nèi)的副作用有關(guān)，一些研究提出這會導(dǎo)致乳癌的發(fā)病風(fēng)險的升高，更特別地是在乳癌幸存者中導(dǎo)致乳癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的升高。因此希望局部地將雌少激素化合物有效地遞送至泌尿生殖系統(tǒng)中而減少全身性的遞送，并存在為達(dá)到這些的改善的組合物和其應(yīng)用方法的需求。

[0007]Rioux?et?al.(2000)，Menopause?7(3)：156-161文獻(xiàn)中報導(dǎo)了用雌二醇(Novo?Nordisk)陰道片劑治療萎縮性陰道炎，與用共軛的馬雌激素(Wyeth-Ayerst)陰道乳膏相比，導(dǎo)致了具有全身性雌激素濃度超出正常絕經(jīng)后范圍(即＞49pg/ml)的患者頻數(shù)的下降。他們把這部分歸因于是陰道片劑中的雌激素更低的劑量(25μg對1.25mg)和陰道片劑中雌二醇的緩慢釋放的制劑。

[0008]美國專利No.4,551,148中Riley等人提出陰道藥物遞送的控制釋放系統(tǒng)，包括具有非脂質(zhì)的內(nèi)相和脂質(zhì)連續(xù)外相的單元室。活性劑至少存在于內(nèi)相當(dāng)中。

[0009]美國專利No.5,266,329中Riley提出了這樣的陰道遞送系統(tǒng)具有作為活性劑的抗真菌藥。

[0010]Thompson?&?Levinson(2002)，Drug?Delivery?Systems?&?Sciences?2(1)，17-19中描述了生物粘附局部藥物遞送系統(tǒng)，作為高內(nèi)相比率的油包水乳膏系統(tǒng)，提供了在陰道腔中活性藥物實體給藥的遞送平臺。他們披露系統(tǒng)是結(jié)合在抗真菌陰道膏劑中的。

[0011]美國專利申請公開No.2003/0180366中Kirschner等人提出了一種陰道藥物遞送系統(tǒng)，包含含有水溶性內(nèi)相的小球和水不溶性外相或膜，所述水溶性內(nèi)相是酸緩沖的且含有藥物。

[0012]美國專利申請公開No.2004/0234606中Levine等人提出了含有治療劑(例如抗分娩藥物特布他林)和生物粘附交聯(lián)水溶脹但水不溶性的多元羧酸(例如聚卡波菲)的用于陰道給藥的組合物，其設(shè)計成用于控制和延長藥物通過陰道粘膜的釋放。據(jù)說該組合物的給藥可達(dá)到局部組織的濃度而不影響血液水平。

發(fā)明概述

[0013]現(xiàn)在提供一種包含至少一種雌激素化合物的藥物組合物，該組合物適合于以單元劑量在外陰陰道表面施用，例如陰道粘膜表面。該組合物含有至少一非脂質(zhì)的內(nèi)相和至少一和外陰陰道表面有生物粘附性的脂質(zhì)的外相。至少一種的雌激素化合物以在每單位劑量的組合物中雌二醇等價物大約5至約1000μg的量存在，并在向外陰陰道表面施用組合物時至少一種的雌激素化合物在大約3小時至大約30天期間內(nèi)釋放，更特別地是在大約2至約14天。

[0014]在一具體的實施方式中，組合物包含至少一種雌激素化合物，其含量是每單位劑量等價于雌二醇大約5至約500μg，并適于緩慢釋放，例如在大約2至約14天的期間內(nèi)釋放。